फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल सिग्नलिंग

फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल सिग्नलिंग झिल्ली फॉस्फोलिपिड्स के एक परिवार — फॉस्फोइनोसिटाइड्स — का उपयोग विनियमित द्वितीय-संदेशवाहक स्रोतों और डॉकिंग चिह्नों दोनों के रूप में करता है जो सिग्नलिंग प्रोटीन को विशिष्ट झिल्लियों में भर्ती करते हैं। इनोसिटोल हेडग्रुप का प्रतिवर्ती फॉस्फोराइलेशन विशिष्ट लिपिड प्रजातियों को उत्पन्न करता है जो विकास-कारक सिग्नलिंग से लेकर झिल्ली यातायात तक की प्रक्रियाओं को व्यवस्थित करती हैं।

Definition

फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल सिग्नलिंग कोशिका झिल्लियों में इनोसिटोल फॉस्फोलिपिड्स का विनियमित फॉस्फोराइलेशन, हाइड्रोलिसिस और डीफॉस्फोराइलेशन है ताकि द्वितीय संदेशवाहक और लिपिड डॉकिंग साइट्स का उत्पादन किया जा सके जो इंट्रासेल्युलर सिग्नलिंग को नियंत्रित करते हैं।

Scope

यह विषय फॉस्फोइनोसिटाइड्स की संरचना और अंतःपरिवर्तन, उनके सिग्नलिंग की दो सबसे अच्छी तरह से वर्णित शाखाओं — घुलनशील द्वितीय संदेशवाहकों का फॉस्फोलिपेज़ सी उत्पादन और 3-फॉस्फोराइलेटेड लिपिड का PI3-काइनेज उत्पादन — और लिपिड-बाध्यकारी डोमेन इन संकेतों को कैसे पढ़ते हैं, को शामिल करता है। डाउनस्ट्रीम रोग लिंक केवल संदर्भ संदर्भ हैं।

Core questions

• विभिन्न फॉस्फोइनोसिटाइड प्रजातियाँ कैसे उत्पन्न और अंतःपरिवर्तित होती हैं?
• फॉस्फोइनोसिटाइड्स द्वितीय-संदेशवाहक अग्रदूतों और झिल्ली पता लेबल दोनों के रूप में कैसे कार्य करते हैं?
• PI3-काइनेज शाखा डाउनस्ट्रीम प्रभावकों से कैसे जुड़ी हुई है?

Key concepts

• फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल और इसके फॉस्फोराइलेटेड डेरिवेटिव्स (PIPs)
• फॉस्फोलिपेज़ सी, IP3, और डायसिलग्लिसरॉल
• फॉस्फोइनोसिटाइड 3-काइनेज (PI3K)
• झिल्ली डॉकिंग सिग्नल के रूप में PIP3
• प्रभावकों की PH-डोमेन भर्ती
• प्रति-नियामकों के रूप में लिपिड फॉस्फेटेस (जैसे, PTEN प्रतिक्रिया)

Mechanisms

फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल एक इनोसिटोल हेडग्रुप वहन करता है जिसके हाइड्रॉक्सिल को कई स्थितियों में प्रतिवर्ती रूप से फॉस्फोराइलेट किया जा सकता है, जिससे विशिष्ट फॉस्फोइनोसिटाइड प्रजातियों का एक सेट उत्पन्न होता है जो विभिन्न झिल्लियों को चिह्नित करते हैं और विशिष्ट प्रोटीन को भर्ती करते हैं (Di Paolo & De Camilli, 2006)। एक शाखा में, फॉस्फोलिपेज़ सी फॉस्फेटिडिलिनोसिटोल 4,5-बिसफॉस्फेट को घुलनशील संदेशवाहक इनोसिटोल ट्रिसफॉस्फेट (IP3) में तोड़ता है, जो इंट्रासेल्युलर कैल्शियम को छोड़ता है, और झिल्ली-बनाए रखा डायसिलग्लिसरॉल, जो प्रोटीन काइनेज सी को सक्रिय करता है। दूसरी शाखा में, फॉस्फोइनोसिटाइड 3-काइनेज इनोसिटोल रिंग की 3-स्थिति को फॉस्फोराइलेट करता है ताकि PIP3 जैसे 3-फॉस्फोराइलेटेड लिपिड उत्पन्न हो सकें (Vanhaesebroeck et al., 2001)। PIP3 एक डॉकिंग सिग्नल के रूप में कार्य करता है जो प्लेक्स्ट्रिन-होमोलोगि-डोमेन प्रोटीन को झिल्ली में भर्ती करता है, लिपिड सिग्नल को डाउनस्ट्रीम किनेज से जोड़ता है; AKT/PKB नेटवर्क इस सिग्नल का एक प्रमुख पाठक है और इसे विकास और उत्तरजीविता आउटपुट में एकीकृत करता है (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017)। लिपिड फॉस्फेटेस इन संशोधनों को उलट देते हैं और इस प्रकार सिग्नल को समाप्त या आकार देते हैं।

Clinical relevance

PI3K-AKT अक्ष सबसे अधिक अध्ययन किए गए विकास-और-उत्तरजीविता सिग्नलिंग नेटवर्क में से एक है, और इसके घटकों की अक्सर कैंसर अनुसंधान में जांच की जाती है क्योंकि उनका डिसरेगुलेशन प्रोलिफेरेटिव सिग्नलिंग को बनाए रख सकता है (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017)। यह प्रविष्टि मार्ग को संदर्भ ज्ञान के रूप में वर्णित करती है और नैदानिक या उपचार मार्गदर्शन प्रदान नहीं करती है।

Evidence & guidelines

यह विषय नैदानिक दिशानिर्देशों के बजाय फॉस्फोइनोसिटाइड चयापचय और PI3K-AKT मार्ग की जैव रासायनिक और कोशिका-जीव विज्ञान समीक्षाओं पर आधारित है (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017)।

History

इनोसिटोल फॉस्फोलिपिड्स को 1980 के दशक में फॉस्फोलिपेज़ सी / IP3 / डायसिलग्लिसरॉल मार्ग के साथ एक सिग्नलिंग प्रणाली के रूप में मान्यता दी गई थी, और 1980 के दशक के अंत और 1990 के दशक में फॉस्फोइनोसिटाइड 3-काइनेज और इसके 3-फॉस्फोराइलेटेड उत्पादों की खोज ने लिपिड सिग्नलिंग की अब-केंद्रीय PI3K शाखा को खोल दिया (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002)।

Key figures

• Lewis Cantley
• Bart Vanhaesebroeck
• Pietro De Camilli
• Brendan Manning

Seminal works

• vanhaesebroeck-2001
• cantley-2002
• dipaolo-2006

Frequently asked questions

फॉस्फोइनोसिटाइड सिग्नलिंग की PLC और PI3K शाखाओं में क्या अंतर है?

फॉस्फोलिपेज़ सी शाखा PIP2 को घुलनशील संदेशवाहक IP3 और झिल्ली डायसिलग्लिसरॉल में हाइड्रोलाइज करती है, जबकि PI3K शाखा इनोसिटोल लिपिड को 3-स्थिति पर फॉस्फोराइलेट करती है ताकि PIP3 जैसी झिल्ली डॉकिंग साइट्स बन सकें।

फॉस्फोइनोसिटाइड्स को झिल्ली पता लेबल के रूप में क्यों वर्णित किया जाता है?

विभिन्न फॉस्फोराइलेटेड प्रजातियाँ विभिन्न झिल्लियों पर समृद्ध होती हैं और विशिष्ट लिपिड-बाध्यकारी डोमेन द्वारा पहचानी जाती हैं, इसलिए वे सिग्नलिंग प्रोटीन को सही स्थान पर भर्ती करने में मदद करती हैं।