फॉस्फोडिएस्टरेज़ अवरोधक

फॉस्फोडिएस्टरेज़ अवरोधक ऐसी दवाएं हैं जो चक्रीय न्यूक्लियोटाइडों को निम्नीकृत करने वाले एंजाइमों को अवरुद्ध करती हैं, जिससे अंतःकोशिकीय चक्रीय एएमपी या चक्रीय जीएमपी बढ़ जाता है। हृदय संबंधी संदर्भ में, इनोट्रोपिक सदस्य फॉस्फोडिएस्टरेज़-3 अवरोधक होते हैं जैसे कि मिल्‍रिनोन, जो हृदय की सिकुड़न क्षमता को बढ़ाते हैं और रक्त वाहिकाओं को फैलाते हैं — इन्हें "इनोडाइलेटर" के रूप में वर्णित किया जाता है — बिना एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स पर सीधे कार्य किए।

Definition

फॉस्फोडिएस्टरेज़ अवरोधक ऐसे एजेंट हैं जो फॉस्फोडिएस्टरेज़ एंजाइमों के एक या अधिक आइसोफॉर्म को रोकते हैं, जो चक्रीय एएमपी और चक्रीय जीएमपी को हाइड्रोलाइज़ करते हैं; इस वर्ग में कार्डियक इनोट्रोप्स फॉस्फोडिएस्टरेज़-3 के चयनात्मक अवरोधक हैं, जो कार्डियोमायोसाइट्स और संवहनी चिकनी मांसपेशियों में चक्रीय एएमपी को बढ़ाते हैं।

Scope

यह विषय फॉस्फोडिएस्टरेज़ एंजाइम परिवार को एक दवा लक्ष्य के रूप में शामिल करता है, जिसमें हृदय संबंधी फार्माकोलॉजी में सकारात्मक इनोट्रोप्स के रूप में उपयोग किए जाने वाले PDE3 अवरोधकों पर जोर दिया गया है। यह उन्हें कैटेकोलामाइन के विरुद्ध यांत्रिक रूप से स्थापित करता है और व्यापक फॉस्फोडिएस्टरेज़ सुपरफैमिली को नोट करता है। यह एक संदर्भ फार्माकोलॉजी प्रविष्टि है और इसमें कोई खुराक या व्यक्तिगत उपचार सलाह नहीं दी गई है।

Core questions

• फॉस्फोडिएस्टरेज़-3 का अवरोध एक साथ सकारात्मक इनोट्रोपी और वासोडिलेशन कैसे उत्पन्न करता है?
• तंत्र को एड्रीनर्जिक-रिसेप्टर-स्वतंत्र क्यों वर्णित किया गया है, और असंवेदनशील विफल हृदय में यह क्या लाभ देता है?
• इनोट्रोपिक फॉस्फोडिएस्टरेज़ अवरोधकों ने हेमोडायनामिक्स में सुधार क्यों किया फिर भी उत्तरजीविता में सुधार करने में विफल रहे, और कुछ परीक्षणों में, इसे बदतर क्यों कर दिया?

Key concepts

• फॉस्फोडिएस्टरेज़ एंजाइम सुपरफैमिली और आइसोफॉर्म चयनात्मकता
• चक्रीय एएमपी और चक्रीय जीएमपी द्वितीय संदेशवाहक के रूप में
• PDE3 अवरोध और बढ़ा हुआ कार्डियोमायोसाइट चक्रीय एएमपी
• इनोडाइलेटर प्रभाव (संयुक्त इनोट्रोपी और वासोडिलेशन)
• एड्रीनर्जिक-रिसेप्टर-स्वतंत्र इनोट्रोपी
• बढ़े हुए चक्रीय एएमपी से अतालता का जोखिम

Mechanisms

फॉस्फोडिएस्टरेज़ चक्रीय न्यूक्लियोटाइड चक्रीय एएमपी और चक्रीय जीएमपी को हाइड्रोलाइज़ करते हैं, जिससे उनके सिग्नलिंग को समाप्त कर देते हैं। फॉस्फोडिएस्टरेज़-3 को रोकना, जो हृदय और संवहनी ऊतक में प्रमुख आइसोफॉर्म है, चक्रीय एएमपी के टूटने को रोकता है। कार्डियोमायोसाइट में, परिणामस्वरूप चक्रीय एएमपी में वृद्धि प्रोटीन किनेज ए गतिविधि, कैल्शियम प्रवेश और संकुचन बल को बढ़ाती है, जो बीटा-एड्रीनर्जिक उत्तेजना के डाउनस्ट्रीम प्रभाव को दर्शाती है लेकिन रिसेप्टर को स्वयं बाईपास करती है — यही कारण है कि ये दवाएं तब भी कार्य कर सकती हैं जब बीटा रिसेप्टर्स असंवेदनशील हो जाते हैं। संवहनी चिकनी मांसपेशियों में, वही चक्रीय-एएमपी वृद्धि विश्राम और वासोडिलेशन को बढ़ावा देती है, जिससे संयुक्त "इनोडाइलेटर" प्रोफ़ाइल मिलती है। क्योंकि इनोट्रोपी बढ़े हुए चक्रीय एएमपी और अंतःकोशिकीय कैल्शियम पर निर्भर करती है, यह कैटेकोलामाइन की बढ़ी हुई ऑक्सीजन मांग और अतालता के प्रति संवेदनशीलता को साझा करती है।

Clinical relevance

PDE3 अवरोधक दर्शाते हैं कि कैसे एक पोस्ट-रिसेप्टर तंत्र एड्रीनर्जिक इनोट्रोपी को पुन: उत्पन्न कर सकता है, और उनका परीक्षण इतिहास हेमोडायनामिक और उत्तरजीविता समापन बिंदुओं के बीच के अंतर के साक्ष्य मूल्यांकन में एक मानक उदाहरण है। इस वर्ग पर यहां तंत्र और उसके साक्ष्य की संरचना को समझाने के लिए चर्चा की गई है, न कि व्यक्तिगत देखभाल को निर्देशित करने के लिए, और कोई खुराक प्रदान नहीं की गई है।

Evidence & guidelines

प्रोमिस परीक्षण (पैकर और सहकर्मी, 1991) में पाया गया कि मौखिक मिल्‍रिनोन ने गंभीर क्रोनिक हार्ट फेलियर में मृत्यु दर में वृद्धि की, और ऑप्टाइम-सीएचएफ परीक्षण (कफ और सहकर्मी, 2002) में तीव्र उत्तेजनाओं में अल्पकालिक अंतःशिरा मिल्‍रिनोन से कोई लाभ नहीं मिला। समकालीन हृदय-विफलता दिशानिर्देश, जिसमें 2021 ईएससी दिशानिर्देश शामिल हैं, तदनुसार इनोट्रोप्स को एक सीमित भूमिका प्रदान करते हैं। ये स्रोत केवल अभिविन्यास के लिए उद्धृत किए गए हैं।

History

फॉस्फोडिएस्टरेज़ एंजाइमों को बीसवीं सदी के मध्य में चक्रीय-न्यूक्लियोटाइड-निम्नीकृत गतिविधियों के रूप में वर्णित किया गया था, और बाइपाइरिडीन इनोट्रोप्स (एम्रिनोन और मिल्‍रिनोन) को 1970 के दशक के अंत और 1980 के दशक में ऐसे एजेंटों के रूप में विकसित किया गया था जो बीटा-रिसेप्टर उत्तेजना के बिना कार्डियक चक्रीय एएमपी को बढ़ा सकते थे। उनके हेमोडायनामिक प्रभावों के लिए प्रारंभिक उत्साह तब कम हो गया जब नियंत्रित परीक्षणों में कोई उत्तरजीविता लाभ नहीं दिखा और, पुरानी मौखिक चिकित्सा के लिए, मृत्यु दर में वृद्धि हुई, जिसने उनकी भूमिका को फिर से परिभाषित किया और हृदय विफलता में सकारात्मक इनोट्रोप्स के बारे में व्यापक सबक को मजबूत किया।

Debates

हृदय विफलता में PDE3 अवरोधकों की क्या भूमिका होनी चाहिए, यदि कोई हो?

उनके हेमोडायनामिक लाभ को प्रमुख परीक्षणों में तटस्थ-से-हानिकारक उत्तरजीविता परिणामों से ऑफसेट किया जाता है, इसलिए उनका उपयोग सामान्यतः अल्पकालिक या ब्रिजिंग संदर्भों तक सीमित है; लाभ और हानि का संतुलन अभी भी बहस का विषय है और इसे यहां केवल एक साक्ष्य-मूल्यांकन प्रश्न के रूप में प्रस्तुत किया गया है।

Seminal works

• packer-1991
• cuffe-2002

Frequently asked questions

PDE3 अवरोधकों को इनोडाइलेटर क्यों कहा जाता है?

फॉस्फोडिएस्टरेज़-3 को रोकने से हृदय की मांसपेशियों और संवहनी चिकनी मांसपेशियों दोनों में चक्रीय एएमपी बढ़ जाता है। हृदय में यह संकुचन बल (इनोट्रोपी) को बढ़ाता है, और वाहिकाओं में यह विश्राम (फैलाव) का कारण बनता है, इसलिए एक ही दवा एक साथ दोनों प्रभाव उत्पन्न करती है।

PDE3 अवरोधक कैटेकोलामाइन से कैसे भिन्न होते हैं?

दोनों कार्डियोमायोसाइट चक्रीय एएमपी को बढ़ाते हैं, लेकिन कैटेकोलामाइन बीटा-एड्रीनर्जिक रिसेप्टर्स को उत्तेजित करके ऐसा करते हैं, जबकि PDE3 अवरोधक रिसेप्टर के डाउनस्ट्रीम में चक्रीय एएमपी के टूटने को रोकते हैं। यह PDE3 अवरोधकों को तब भी कार्य करने देता है जब बीटा रिसेप्टर्स असंवेदनशील हो जाते हैं, जैसे कि क्रोनिक हार्ट फेलियर में।