अंग निष्क्रियता में फार्माकोजेनोमिक्स

अंग निष्क्रियता में फार्माकोजेनोमिक्स इस बात से संबंधित है कि दवा प्रतिक्रिया में विरासत में मिली भिन्नता कैसे व्यक्त होती है जब दवाओं को संभालने वाले अंग — मुख्य रूप से यकृत और गुर्दे — खराब हो जाते हैं। यकृत रोग दवा-चयापचय एंजाइमों की अभिव्यक्ति और गतिविधि को कम कर सकता है, और गुर्दे की दुर्बलता दवाओं और चयापचयों के उन्मूलन को कम करती है; दोनों एक जर्मलाइन फार्माकोजेनोमिक प्रकार्य के कार्यात्मक परिणाम को कुंद या बढ़ा सकते हैं। यह क्षेत्र जीनोटाइप और अंग कार्य के अधिग्रहित नुकसान के बीच इस अंतःक्रिया का अध्ययन करता है।

Definition

अंग निष्क्रियता में फार्माकोजेनोमिक्स इस बात का अध्ययन है कि दवा प्रतिक्रिया के वंशानुगत निर्धारक दवा-उन्मूलन करने वाले अंगों, मुख्य रूप से यकृत और गुर्दे की अधिग्रहित दुर्बलता के साथ कैसे बातचीत करते हैं, ताकि दवा के संपर्क, प्रभावकारिता और विषाक्तता को आकार दिया जा सके।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि यकृत और गुर्दे की शिथिलता दवा के निपटान को कैसे बदलती है, ये अधिग्रहित परिवर्तन चयापचय एंजाइमों और ट्रांसपोर्टरों में जर्मलाइन भिन्नता के साथ कैसे बातचीत करते हैं, और अनुमानित और देखे गए दवा-प्रतिक्रिया फेनोटाइप के बीच परिणामी विसंगति। यह विषय को विशेष-जनसंख्या फार्माकोजेनोमिक्स के भीतर एक वैचारिक विषय के रूप में मानता है और खुराक या उपचार मार्गदर्शन का स्रोत नहीं है।

Core questions

• यकृत की शिथिलता दवा-चयापचय एंजाइमों में प्रकारों के प्रभाव को कैसे संशोधित करती है?
• गुर्दे की दुर्बलता एक फार्माकोजेनोमिक प्रकार्य के संपर्क परिणामों को कैसे बदलती है?
• कब अधिग्रहित अंग कार्य का नुकसान, जीनोटाइप के बजाय, दवा-प्रतिक्रिया फेनोटाइप पर हावी होता है?
• दवा-प्रतिक्रिया साक्ष्य की व्याख्या करते समय जीनोटाइप और अंग कार्य को संयुक्त रूप से कैसे माना जा सकता है?

Key concepts

• यकृत की दुर्बलता और एंजाइम गतिविधि में कमी
• गुर्दे की दुर्बलता और दवा उन्मूलन में कमी
• अंग रोग के माध्यम से अधिग्रहित फेनोकनवर्जन
• दवा और चयापचय का संचय
• रोग अवस्थाओं में जीनोटाइप-फेनोटाइप विसंगति
• अंग निष्क्रियता में ट्रांसपोर्टर कार्य

Mechanisms

यकृत और गुर्दे दवा निकासी के प्रमुख अंग हैं। यकृत की शिथिलता यकृत रक्त प्रवाह को कम कर सकती है, प्रोटीन संश्लेषण और बंधन को कम कर सकती है, और साइटोक्रोम P450 और संयुग्मन एंजाइमों की अभिव्यक्ति और गतिविधि को कम कर सकती है, जिससे दवा की चयापचय निकासी कम हो जाती है। गुर्दे की दुर्बलता ग्लोमेरुलर निस्पंदन और ट्यूबलर स्राव को कम करती है, गुर्दे द्वारा साफ की गई दवाओं और सक्रिय चयापचयों के उन्मूलन को धीमा करती है, और अप्रत्यक्ष रूप से गैर-गुर्दे निकासी मार्गों को भी प्रभावित कर सकती है। ये अधिग्रहित परिवर्तन जर्मलाइन फार्माकोजीनोटाइप के ऊपर स्तरित होते हैं: एक कम-कार्यशील मेटाबोलाइज़र एलील और महत्वपूर्ण यकृत रोग दोनों एंजाइम गतिविधि को कम कर सकते हैं, और उनके प्रभाव बढ़ सकते हैं, जबकि गंभीर बीमारी में अंग कार्य का नुकसान प्रमुख निर्धारक बन सकता है ताकि जीनोटाइप-आधारित भविष्यवाणी जोखिम को कम करके आंके। इस प्रकार देखा गया फेनोटाइप विरासत में मिली क्षमता और दवा-संभालने वाले अंगों की वर्तमान स्थिति का संयोजन दर्शाता है, जो अधिग्रहित फेनोकनवर्जन का एक रूप है।

Clinical relevance

यह विषय चिकित्सकों और प्रशिक्षुओं को यह समझने में मदद करता है कि यकृत या गुर्दे की बीमारी वाले रोगियों में फार्माकोजेनोमिक व्याख्या में जीनोटाइप के साथ-साथ अधिग्रहित अंग दुर्बलता पर भी विचार क्यों किया जाना चाहिए। यह संदर्भ-शैक्षिक है, यह वर्णन करता है कि अंग निष्क्रियता में दवा-प्रतिक्रिया साक्ष्य के बारे में कैसे तर्क दिया जाता है, और व्यक्तिगत खुराक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

अंग निष्क्रियता वाले रोगियों में फार्माकोजीन प्रकारों का सामान्य जनसंख्या वितरण होता है, लेकिन यकृत और गुर्दे की बीमारी वृद्ध और बहु-रुग्ण रोगियों में आम है, इसलिए नैदानिक ​​आबादी में दवा के प्रबंधन के आनुवंशिक और अधिग्रहित निर्धारकों का सह-अस्तित्व अक्सर होता है।

Evidence & guidelines

दवा लेबल और नैदानिक ​​फार्माकोलॉजी संसाधन यकृत और गुर्दे की दुर्बलता में खुराक संबंधी विचारों का वर्णन करते हैं, जबकि PharmGKB और कंसोर्टिया से फार्माकोजेनोमिक मार्गदर्शन आम तौर पर अपेक्षाकृत संरक्षित अंग कार्य वाले रोगियों से प्राप्त होता है; प्रासंगिक जीनोटाइप और अंग निष्क्रियता दोनों वाले रोगियों के लिए साक्ष्य की दो धाराओं को एकीकृत करना अभी भी अपूर्ण रूप से मानकीकृत है।

History

नैदानिक ​​फार्माकोलॉजी ने शुरू में स्थापित किया कि यकृत और गुर्दे की बीमारी दवा के निपटान को बदल देती है और खुराक पर विचार करने की आवश्यकता होती है, जिससे दुर्बलता के लिए यांत्रिक ढाँचे का उत्पादन होता है। जैसे-जैसे फार्माकोजेनोमिक्स विकसित हुआ, यह स्पष्ट हो गया कि विरासत में मिली भिन्नता और अधिग्रहित अंग निष्क्रियता दोनों एक ही निकासी मार्गों पर कार्य करते हैं और बातचीत कर सकते हैं, जिससे इस बात पर ध्यान केंद्रित किया गया कि अंत-अंग रोग की उपस्थिति में जीनोटाइप की व्याख्या कैसे की जानी चाहिए।

Debates

प्रमुख निर्धारक के रूप में जीनोटाइप बनाम अधिग्रहित अंग दुर्बलता

महत्वपूर्ण यकृत या गुर्दे की बीमारी वाले रोगियों में, दवा के संपर्क में जर्मलाइन फार्माकोजीनोटाइप का योगदान निकासी के अधिग्रहित नुकसान से ढका जा सकता है, और दवा प्रतिक्रिया की व्याख्या करते समय दोनों को कैसे भारित किया जाए, यह पूरी तरह से हल नहीं हुआ है।

Key figures

• Roger Verbeeck
• Richard Weinshilboum
• William Evans

Seminal works

• verbeeck-2008
• evans-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

फार्माकोजेनोमिक परिणाम की व्याख्या के लिए अंग निष्क्रियता क्यों मायने रखती है?

क्योंकि यकृत और गुर्दे दवा चयापचय और उन्मूलन करते हैं, उनकी दुर्बलता जीनोटाइप से स्वतंत्र रूप से दवा के संपर्क को बदल सकती है, इसलिए दवा के प्रबंधन के विरासत में मिले और अधिग्रहित निर्धारकों को एक साथ माना जाना चाहिए।

क्या अंग रोग और जीनोटाइप एक ही मार्ग को प्रभावित कर सकते हैं?

हाँ। यकृत रोग और एक कम-कार्यशील मेटाबोलाइज़र प्रकार्य दोनों एक ही एंजाइम की गतिविधि को कम कर सकते हैं, इसलिए उनके प्रभाव बढ़ सकते हैं और दवा के संपर्क को बढ़ा सकते हैं जो अकेले जीनोटाइप भविष्यवाणी करेगा।