टी-कोशिका विकास, सक्रियण और एमएचसी प्रतिबंध

टी लिम्फोसाइट्स थाइमस में विकसित होते हैं, जहाँ पूर्वज अपनी टी-कोशिका रिसेप्टर जीनों को पुनर्व्यवस्थित करते हैं और एक कठोर चयन प्रक्रिया से गुजरते हैं जो उपयोगी विशिष्टताओं को बनाए रखती है और खतरनाक रूप से स्व-प्रतिक्रियाशील लोगों को हटाती है। परिपक्व टी कोशिकाएँ एंटीजन को केवल प्रमुख हिस्टोकम्पैटिबिलिटी कॉम्प्लेक्स अणुओं द्वारा प्रदर्शित पेप्टाइड्स के रूप में पहचानती हैं — एमएचसी प्रतिबंध की घटना — और जब यह पहचान एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं से सह-उत्तेजक संकेतों के साथ होती है तो सक्रिय हो जाती हैं।

Definition

टी-कोशिका विकास टी-कोशिका रिसेप्टर जीन पुनर्व्यवस्था और चयन के माध्यम से लिम्फोइड पूर्वजों का परिपक्व CD4 और CD8 टी कोशिकाओं में थाइमिक विभेदन है; एमएचसी प्रतिबंध वह आवश्यकता है कि टी-कोशिका रिसेप्टर एक स्व-एमएचसी अणु से बंधे एंटीजेनिक पेप्टाइड को पहचाने; और सक्रियण वह प्रक्रिया है जिसके द्वारा एंटीजन पहचान और सह-उत्तेजना एक भोली टी कोशिका को प्रसार और विभेदन के लिए प्रेरित करती है।

Scope

यह विषय थाइमिक टी-कोशिका विकास, सकारात्मक और नकारात्मक चयन, एमएचसी प्रतिबंध का आधार, और सह-उत्तेजना की आवश्यकता सहित टी-कोशिका सक्रियण के सिग्नलिंग तर्क को शामिल करता है। यह अनुकूली प्रतिरक्षा के भीतर एक यांत्रिक संदर्भ प्रविष्टि है और निदान या उपचार को संबोधित नहीं करता है।

Core questions

• थाइमस टी-कोशिका प्रदर्शन-सूची को कैसे आकार देता है जो उपयोगी और स्व-सहिष्णु दोनों है?
• सकारात्मक चयन को नकारात्मक चयन से क्या अलग करता है?
• टी कोशिकाएँ एंटीजन को केवल एमएचसी अणुओं के संदर्भ में ही क्यों पहचानती हैं?
• एक भोली टी कोशिका को सक्रिय करने के लिए किन संकेतों की आवश्यकता होती है, और सह-उत्तेजना क्यों आवश्यक है?

Key concepts

• थाइमिक सकारात्मक चयन
• थाइमिक नकारात्मक चयन (क्लोनल विलोपन)
• दोहरे-सकारात्मक और एकल-सकारात्मक थाइमोसाइट्स
• CD4 और CD8 वंश प्रतिबद्धता
• एमएचसी वर्ग I और वर्ग II प्रतिबंध
• टी-कोशिका रिसेप्टर सिग्नलिंग
• सह-उत्तेजना (संकेत 2) और दो-संकेत मॉडल
• केंद्रीय सहिष्णुता

Key theories

एमएचसी प्रतिबंध

टी-कोशिका एंटीजन पहचान स्व-एमएचसी अणुओं द्वारा प्रस्तुत पेप्टाइड तक सीमित है, जैसा कि ज़िंकरनागेल और डोहर्टी द्वारा दिखाया गया है, यह समझाते हुए कि टी-कोशिका रिसेप्टर पेप्टाइड और एमएचसी को सह-पहचानता है।

Mechanisms

अस्थि-मज्जा-व्युत्पन्न पूर्वज थाइमस में प्रवेश करते हैं और टी-कोशिका रिसेप्टर जीनों को पुनर्व्यवस्थित करते हैं, जिससे दोहरे-सकारात्मक थाइमोसाइट्स उत्पन्न होते हैं जो CD4 और CD8 दोनों को व्यक्त करते हैं। सकारात्मक चयन उन थाइमोसाइट्स को बनाए रखता है जिनके रिसेप्टर्स उचित आत्मीयता के साथ स्व-एमएचसी को बांधते हैं, एमएचसी प्रतिबंध सुनिश्चित करते हैं और CD4 (एमएचसी वर्ग II-प्रतिबंधित) या CD8 (एमएचसी वर्ग I-प्रतिबंधित) वंश के प्रति प्रतिबद्धता को प्रेरित करते हैं; नकारात्मक चयन उन थाइमोसाइट्स को हटा देता है जिनके रिसेप्टर्स स्व-पेप्टाइड-एमएचसी को बहुत मजबूती से बांधते हैं, जिससे केंद्रीय सहिष्णुता लागू होती है [klein-2014]। परिपक्व भोली टी कोशिकाएँ परिसंचरण करती हैं और टी-कोशिका रिसेप्टर के माध्यम से एंटीजन-प्रस्तुत करने वाली कोशिकाओं पर पेप्टाइड-एमएचसी को पहचानती हैं; उत्पादक सक्रियण के लिए एक दूसरे, सह-उत्तेजक संकेत (उदाहरण के लिए CD28 के माध्यम से) की आवश्यकता होती है, जिसमें साइटोकिन्स एक तीसरा संकेत प्रदान करते हैं जो विभेदन को आकार देता है। सह-उत्तेजना के बिना, एंटीजन पहचान एक पूर्ण प्रतिक्रिया के बजाय एनर्गी उत्पन्न करती है [smith-garvin-2009][janeway-textbook]।

Clinical relevance

ये तंत्र प्रत्यारोपण अस्वीकृति, टी-कोशिका इम्यूनोडिफ़िशिएंसी, कुछ ऑटोइम्यून बीमारियों, और सह-उत्तेजना या टी-कोशिका सिग्नलिंग को लक्षित करने वाली उपचारों के तर्क को रेखांकित करते हैं। सामग्री वैचारिक संदर्भ और शिक्षा के लिए प्रदान की जाती है और व्यक्तिगत निदान या उपचार का आधार नहीं है।

History

यह पहचान कि टी कोशिकाएँ एंटीजन को केवल स्व-एमएचसी के साथ देखती हैं, 1974 में ज़िंकरनागेल और डोहर्टी द्वारा स्थापित की गई थी और 1996 में नोबेल पुरस्कार से सम्मानित की गई थी। थाइमिक चयन पर बाद के काम ने स्पष्ट किया कि कैसे सकारात्मक और नकारात्मक चयन एक साथ एक स्व-प्रतिबंधित, स्व-सहिष्णु प्रदर्शन-सूची का निर्माण करते हैं, और दो-संकेत मॉडल ने टी-कोशिका सक्रियण में सह-उत्तेजना की आवश्यकता को औपचारिक रूप दिया [zinkernagel-doherty-1974][klein-2014]।

Debates

कौन सी आत्मीयता सीमा सकारात्मक को नकारात्मक चयन से अलग करती है?

चयन परिणाम थाइमिक विकास के दौरान टी-कोशिका रिसेप्टर सिग्नलिंग की शक्ति और गुणवत्ता पर निर्भर करता है, लेकिन चयन और विलोपन संकेतों के बीच सटीक मात्रात्मक सीमा सक्रिय जांच का एक क्षेत्र बनी हुई है।

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Harald von Boehmer
• Kristin Hogquist
• Ludger Klein

Seminal works

• zinkernagel-doherty-1974
• klein-2014
• smith-garvin-2009

Frequently asked questions

एमएचसी प्रतिबंध का क्या अर्थ है?

इसका मतलब है कि एक टी कोशिका का रिसेप्टर एक विदेशी पेप्टाइड को तभी पहचानता है जब वह पेप्टाइड शरीर के अपने एमएचसी अणुओं द्वारा प्रदर्शित होता है, इसलिए रिसेप्टर प्रभावी रूप से पेप्टाइड और स्व-एमएचसी को एक साथ सह-पहचानता है।

टी-कोशिका सक्रियण को दो संकेतों की आवश्यकता क्यों होती है?

पेप्टाइड-एमएचसी की पहचान विशिष्टता प्रदान करती है (संकेत एक), लेकिन पूर्ण सक्रियण के लिए एक सह-उत्तेजक संकेत (संकेत दो) की भी आवश्यकता होती है; सह-उत्तेजना के बिना एंटीजन पहचान टी कोशिका को निष्क्रिय करने की प्रवृत्ति रखती है, जिससे स्वयं के प्रति अनुचित प्रतिक्रियाओं को रोकने में मदद मिलती है।