केंद्रीय सहनशीलता और थाइमस चयन

केंद्रीय सहनशीलता पहला चेकपॉइंट है जो प्रतिरक्षा प्रणाली को शरीर के अपने ऊतकों पर हमला करने से रोकता है। यह लिम्फोसाइट विकास के दौरान स्थापित होता है, मुख्य रूप से टी कोशिकाओं के लिए थाइमस में, जहाँ अपरिपक्व कोशिकाओं का स्व-प्रतिजनों के विरुद्ध परीक्षण किया जाता है: वे कोशिकाएँ जिनके रिसेप्टर स्व-प्रतिजनों से बहुत मजबूती से जुड़ते हैं, उन्हें परिसंचरण तक पहुँचने से पहले ही हटा दिया जाता है या मोड़ दिया जाता है, ताकि जो संग्रह उभरता है वह पहले से ही काफी हद तक स्व-सहिष्णु हो।

Definition

केंद्रीय सहनशीलता प्राथमिक लिम्फोइड अंगों में उनके विकास के दौरान दृढ़ता से स्व-प्रतिक्रियाशील लिम्फोसाइटों का उन्मूलन या कार्यात्मक मोड़ है, शास्त्रीय रूप से थाइमस में स्व-प्रतिक्रियाशील थाइमोसाइट्स का नकारात्मक चयन।

Scope

यह विषय बताता है कि विकासशील टी कोशिकाओं को थाइमस में सकारात्मक और नकारात्मक रूप से कैसे चुना जाता है, कैसे थाइमस मज्जा में व्यापक स्व-प्रतिजन प्रदर्शन नकारात्मक चयन का आधार बनता है, और कैसे इस प्रक्रिया की विफलताएं ऑटोइम्यूनिटी का कारण बनती हैं। यह केंद्रीय सहनशीलता के प्रामाणिक मॉडल के रूप में थाइमस टी-कोशिका चयन पर केंद्रित है और विषय को नैदानिक सामग्री के बजाय एक यांत्रिक, संदर्भ स्तर पर मानता है।

Core questions

• सकारात्मक और नकारात्मक चयन के दौरान विकासशील थाइमोसाइट्स का स्व-पेप्टाइड-MHC के विरुद्ध कैसे परीक्षण किया जाता है?
• थाइमस मज्जा ऊतक-प्रतिबंधित स्व-प्रतिजनों की एक विस्तृत श्रृंखला कैसे प्रदर्शित करता है?
• प्रॉमिसक्यूअस स्व-प्रतिजन अभिव्यक्ति में AIRE नियामक की क्या भूमिका है?
• केंद्रीय सहनशीलता में दोष ऑटोइम्यून बीमारी में कैसे योगदान करते हैं?

Key concepts

• थाइमस चयन
• सकारात्मक चयन
• नकारात्मक चयन (क्लोनल विलोपन)
• स्व-पेप्टाइड-MHC पहचान
• मेडुलरी थाइमस उपकला कोशिकाएं
• AIRE और ऊतक-प्रतिबंधित प्रतिजन
• संग्रह आकार देना

Key theories

टी-कोशिका संग्रह का सकारात्मक और नकारात्मक चयन

विकासशील थाइमोसाइट्स को उपयोगी स्व-MHC पहचान के लिए सकारात्मक रूप से चुना जाता है और मजबूत स्व-प्रतिक्रिया के विरुद्ध नकारात्मक रूप से चुना जाता है, ताकि जो उभरता है वह स्व-MHC पर विदेशी पेप्टाइड को देखने में सक्षम संग्रह हो जबकि स्पष्ट रूप से स्व-प्रतिक्रियाशील क्लोन से शुद्ध हो।

थाइमस में प्रॉमिसक्यूअस स्व-प्रतिजन अभिव्यक्ति (AIRE)

मेडुलरी थाइमस उपकला कोशिकाएं AIRE नियामक के नियंत्रण में अन्यथा ऊतक-प्रतिबंधित स्व-प्रतिजनों की एक विस्तृत श्रृंखला को व्यक्त करती हैं, एक प्रतिरक्षात्मक स्व-छवि प्रस्तुत करती हैं जो विकासशील टी कोशिकाओं को उन प्रतिजनों के विरुद्ध जांचने की अनुमति देती है जिनसे वे सामान्य रूप से केवल परिधीय अंगों में मिलते हैं।

Mechanisms

थाइमोसाइट्स अपने टी-कोशिका रिसेप्टर्स को पुनर्व्यवस्थित करते हैं और फिर थाइमस में उनका परीक्षण किया जाता है। कॉर्टेक्स में, जिन कोशिकाओं के रिसेप्टर पर्याप्त आत्मीयता के साथ स्व-पेप्टाइड-MHC से जुड़ते हैं, उन्हें जीवित रहने के लिए सकारात्मक रूप से चुना जाता है; मज्जा में, जो कोशिकाएं स्व-पेप्टाइड-MHC से बहुत मजबूती से जुड़ती हैं, उन्हें मृत्यु या मोड़ का संकेत मिलता है और उन्हें नकारात्मक रूप से चुना जाता है। नकारात्मक चयन व्यापक स्व-प्रतिजन प्रदर्शन पर निर्भर करता है: एंडरसन और सहयोगियों द्वारा वर्णित AIRE नियामक द्वारा संचालित मेडुलरी थाइमस उपकला कोशिकाएं, ऊतक-प्रतिबंधित स्व-प्रतिजनों को व्यक्त करती हैं जो अन्यथा परिधीय अंगों तक ही सीमित रहेंगे, ताकि संभावित रूप से स्व-प्रतिक्रियाशील क्लोन को निर्यात से पहले ही बाहर किया जा सके। इसका परिणाम, जैसा कि क्लेन और सहयोगियों द्वारा संश्लेषित किया गया है, एक परिसंचारी संग्रह है जो स्व-MHC पर विदेशी प्रतिजन को पहचानता है जबकि मजबूत स्व-प्रतिक्रिया से काफी हद तक शुद्ध होता है।

Clinical relevance

केंद्रीय सहनशीलता दोष यह दर्शाते हैं कि यह चेकपॉइंट क्यों महत्वपूर्ण है: AIRE-प्रेरित स्व-प्रतिजन प्रदर्शन का नुकसान एक बहु-अंग ऑटोइम्यून सिंड्रोम से जुड़ा है, जो इस बात पर जोर देता है कि थाइमस का नकारात्मक चयन सामान्य रूप से ऑटोइम्यूनिटी को कैसे नियंत्रित करता है। यह प्रविष्टि उन यांत्रिक संबंधों को वैचारिक रूप से समझाती है और नैदानिक मानदंडों या उपचार मार्गदर्शन का स्रोत नहीं है।

Evidence & guidelines

यह विवरण प्रायोगिक इम्यूनोलॉजी पर आधारित है, जिसमें AIRE कार्य का आनुवंशिक प्रदर्शन और प्रमुख समीक्षाओं में इसका संश्लेषण शामिल है, न कि नैदानिक परीक्षणों पर; विशिष्ट दावे उद्धृत प्राथमिक अध्ययन और समीक्षा से प्राप्त होते हैं।

History

यह विचार कि स्व-प्रतिक्रियाशील क्लोन विकास के दौरान शुद्ध होते हैं, क्लोनल चयन सिद्धांत से आता है, लेकिन स्व-प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाओं को हटाने में थाइमस की भूमिका थाइमोसाइट चयन के अध्ययनों के माध्यम से प्रयोगात्मक रूप से स्थापित की गई थी। एक बड़ी प्रगति यह खोज थी कि थाइमस मज्जा AIRE नियंत्रण के तहत ऊतक-प्रतिबंधित स्व-प्रतिजनों को व्यक्त करता है, यह समझाते हुए कि टी कोशिकाओं को थाइमस में उन प्रतिजनों के प्रति कैसे सहिष्णु बनाया जा सकता है जो केवल दूर के अंगों में व्यक्त होते हैं।

Debates

केंद्रीय सहनशीलता स्व-प्रतिक्रिया को कितनी पूरी तरह से शुद्ध कर सकती है?

क्योंकि हर स्व-प्रतिजन को थाइमस में प्रदर्शित नहीं किया जा सकता है और आत्मीयता की सीमाएं अपूर्ण हैं, कुछ स्व-प्रतिक्रियाशील कोशिकाएं अनिवार्य रूप से बच निकलती हैं, जिससे केंद्रीय सहनशीलता की पर्याप्तता और परिधीय तंत्रों को इसका हस्तांतरण एक निरंतर प्रश्न बना रहता है।

Key figures

• Ludger Klein
• Bruno Kyewski
• Mark Anderson
• Diane Mathis
• Christophe Benoist
• Harald von Boehmer

Seminal works

• klein-2014
• anderson-2002

Frequently asked questions

केंद्रीय सहनशीलता क्या है?

यह प्राथमिक लिम्फोइड अंगों में उनके विकास के दौरान दृढ़ता से स्व-प्रतिक्रियाशील लिम्फोसाइटों को हटाना या मोड़ना है, शास्त्रीय रूप से थाइमस में स्व-प्रतिक्रियाशील टी कोशिकाओं का नकारात्मक चयन, ताकि परिधि तक पहुंचने वाला संग्रह काफी हद तक स्व-सहिष्णु हो।

थाइमस टी कोशिकाओं को केवल अन्य अंगों में पाए जाने वाले प्रतिजनों के प्रति कैसे सहिष्णु बना सकता है?

मेडुलरी थाइमस उपकला कोशिकाएं AIRE नियामक के नियंत्रण में ऊतक-प्रतिबंधित स्व-प्रतिजनों की एक विस्तृत श्रृंखला को व्यक्त करती हैं, एक स्व-छवि प्रस्तुत करती हैं जो विकासशील टी कोशिकाओं को उन प्रतिजनों के विरुद्ध जांचने की अनुमति देती है जिनसे वे अन्यथा केवल परिधीय ऊतकों में मिलते हैं।