डीएनए क्षति चेकपॉइंट और p53 पाथवे

जब डीएनए क्षतिग्रस्त होता है, तो कोशिका केवल क्षति की मरम्मत ही नहीं करती है: यह मरम्मत के लिए समय प्रदान करने हेतु कोशिका चक्र को रोक देती है और, यदि क्षति गंभीर है, तो जीर्णता (senescence) या क्रमादेशित कोशिका मृत्यु (programmed cell death) को ट्रिगर कर सकती है। डीएनए क्षति चेकपॉइंट निगरानी सर्किट होते हैं जो क्षति का पता लगाने को इन निर्णयों से जोड़ते हैं, और प्रतिलेखन कारक (transcription factor) p53 एक केंद्रीय केंद्र है जिसके माध्यम से कई प्रकार की क्षति के प्रति प्रतिक्रिया निष्पादित की जाती है।

Definition

डीएनए क्षति चेकपॉइंट सिग्नलिंग पाथवे होते हैं जो डीएनए क्षति या रुकी हुई प्रतिकृति का पता लगाते हैं और मरम्मत की अनुमति देने के लिए कोशिका-चक्र प्रगति को रोकते हैं; p53 पाथवे एक डाउनस्ट्रीम शाखा है जिसमें p53 प्रतिलेखन कारक, इस सिग्नलिंग के माध्यम से सक्रिय होता है, जो कोशिका-चक्र गिरफ्तारी, जीर्णता और एपोप्टोसिस को नियंत्रित करने वाले जीनों को नियंत्रित करता है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि ATM और ATR किनेसेस द्वारा क्षति को कैसे महसूस किया जाता है और transduce किया जाता है, चेकपॉइंट कोशिका चक्र को कैसे रोकते हैं, और p53 पाथवे मरम्मत, गिरफ्तारी, जीर्णता या एपोप्टोसिस को बढ़ावा देने के लिए इन संकेतों को कैसे एकीकृत करता है। यह सिग्नलिंग तर्क को एक यांत्रिक संदर्भ के रूप में मानता है और नैदानिक मार्गदर्शन नहीं देता है।

Core questions

• एक कोशिका डीएनए क्षति को कैसे महसूस करती है और इसे एक संकेत में कैसे परिवर्तित करती है?
• चेकपॉइंट मरम्मत की अनुमति देने के लिए कोशिका चक्र को कैसे रोकते हैं?
• क्षति प्रतिक्रिया में p53 की क्या भूमिका है?
• कोशिका गिरफ्तारी, जीर्णता और मृत्यु के बीच कैसे निर्णय लेती है?

Key concepts

• सेंसर, ट्रांसड्यूसर, प्रभावक तर्क
• ATM और ATR किनेसेस
• चेकपॉइंट किनेसेस CHK1 और CHK2
• G1/S, इंट्रा-S, और G2/M चेकपॉइंट
• p53 स्थिरीकरण और सक्रियण
• कोशिका-चक्र गिरफ्तारी
• जीर्णता
• एपोप्टोसिस

Key theories

एक सेंसर-ट्रांसड्यूसर-प्रभावक नेटवर्क के रूप में डीएनए क्षति प्रतिक्रिया

डीएनए क्षति को एक सिग्नलिंग नेटवर्क द्वारा नियंत्रित किया जाता है जिसमें सेंसर क्षति का पता लगाते हैं, ATM और ATR जैसे ट्रांसड्यूसर किनेसेस संकेत को बढ़ाते और रिले करते हैं, और चेकपॉइंट किनेसेस और p53 सहित प्रभावक कोशिका-चक्र गिरफ्तारी, मरम्मत या मृत्यु को लागू करते हैं, जो जीनोटॉक्सिक तनाव के प्रति सेलुलर प्रतिक्रिया का समन्वय करते हैं।

Mechanisms

क्षति का पता सेंसर कॉम्प्लेक्स द्वारा लगाया जाता है जो एपिकल किनेसेस ATM और ATR को सक्रिय करते हैं; बैकेनिस्ट और कास्टन ने दिखाया कि ATM निष्क्रिय डिमर के ऑटोफॉस्फोराइलेशन और पृथक्करण द्वारा डबल-स्ट्रैंड ब्रेक के जवाब में सक्रिय होता है। ये किनेसेस सबस्ट्रेट्स के एक व्यापक सेट को फॉस्फोराइलेट करते हैं, जिसे मात्सुओका और सहयोगियों द्वारा बड़े पैमाने पर मैप किया गया है, जिसमें चेकपॉइंट किनेसेस CHK1 और CHK2 शामिल हैं, जो मरम्मत के लिए समय प्रदान करने हेतु G1/S, इंट्रा-S और G2/M संक्रमणों पर कोशिका चक्र को धीमा या रोकते हैं। एक केंद्रीय प्रभावक p53 है: क्षति सिग्नलिंग p53 को स्थिर और सक्रिय करता है, जिसे क्रूस और गु पोस्ट-ट्रांसलेशनल संशोधन और टर्नओवर के माध्यम से विनियमित के रूप में वर्णित करते हैं, और जिसे वूसडेन और प्राइव्स एक ट्रांसक्रिप्शनल प्रोग्राम को ऑर्केस्ट्रेट करने के रूप में वर्णित करते हैं जो संदर्भ के आधार पर कोशिका-चक्र गिरफ्तारी, जीर्णता या एपोप्टोसिस को चला सकता है। इन परिणामों के बीच का निर्णय क्षति के प्रकार और सीमा को सेलुलर स्थिति के साथ एकीकृत करता है।

Clinical relevance

p53 को एन्कोड करने वाला जीन मानव कैंसर में सबसे अधिक बार परिवर्तित होने वाले जीनों में से एक है, और चेकपॉइंट फ़ंक्शन का नुकसान जीनोमिक अस्थिरता में योगदान देता है; चेकपॉइंट और p53 स्थिति भी प्रभावित करती है कि कोशिकाएं डीएनए-क्षतिग्रस्त चिकित्सा पर कैसे प्रतिक्रिया करती हैं। यह प्रविष्टि इन संघों को यांत्रिक पृष्ठभूमि के रूप में प्रस्तुत करती है न कि किसी व्यक्ति के निदान या उपचार के लिए मार्गदर्शन के रूप में।

History

चेकपॉइंट अवधारणा को यीस्ट आनुवंशिकी में एक नियंत्रण के रूप में व्यक्त किया गया था जो बाद की कोशिका-चक्र घटनाओं को पहले की घटनाओं के पूरा होने पर निर्भर करता है, और क्षति-प्रतिक्रियाशील चेकपॉइंट जीनों की खोज ने इसे जीनोम स्थिरता से जोड़ा। p53 की पहचान पहले एक ऑन्कोप्रोटीन पार्टनर के रूप में और बाद में एक ट्यूमर सप्रेसर के रूप में, ATM और ATR को सिग्नलिंग नेटवर्क के शीर्ष पर रखने के साथ, चेकपॉइंट और p53 स्ट्रैंड्स को एक एकीकृत डीएनए क्षति प्रतिक्रिया में एक साथ लाया।

Key figures

• Stephen Elledge
• Michael Kastan
• Karen Vousden
• Carol Prives
• Wei Gu

Seminal works

• zhou-elledge-2000
• bakkenist-kastan-2003
• vousden-prives-2009

Frequently asked questions

डीएनए क्षतिग्रस्त होने पर एक कोशिका-चक्र चेकपॉइंट वास्तव में क्या करता है?

यह G1/S या G2/M जैसे संक्रमण पर कोशिका-चक्र प्रगति को रोकता है, जिससे कोशिका को प्रतिकृति या विभाजन आगे बढ़ने और क्षति फैलने से पहले क्षति की मरम्मत के लिए समय मिलता है।

p53 को जीनोम का संरक्षक क्यों कहा जाता है?

क्योंकि क्षति सिग्नलिंग p53 को कोशिका-चक्र गिरफ्तारी, जीर्णता या एपोप्टोसिस को ट्रिगर करने के लिए सक्रिय करता है, जिससे क्षतिग्रस्त डीएनए वाली कोशिकाओं को विभाजित होने से रोका जा सके; यह सुरक्षात्मक भूमिका ही कारण है कि कैंसर में p53 फ़ंक्शन का नुकसान इतना आम है।