इन्वर्स एगोनिस्ट और बेसल (संवैधानिक) गतिविधि

कुछ रिसेप्टर बिना किसी लिगैंड के भी कुछ हद तक सक्रिय होते हैं - उनमें बेसल, या संवैधानिक, गतिविधि होती है। एक इन्वर्स एगोनिस्ट एक लिगैंड है जो ऐसे रिसेप्टर से जुड़ता है और इस बेसलाइन गतिविधि को उसके अनलिगैंडेड स्तर से नीचे कम कर देता है, जो एक तटस्थ प्रतिपक्षी के विपरीत है, जो बेसल गतिविधि को बदले बिना जुड़ता है। इसलिए इन्वर्स एगोनिज़्म को नकारात्मक प्रभावकारिता के रूप में वर्णित किया जाता है, और यह केवल उन प्रणालियों में पता लगाने योग्य है जहाँ रिसेप्टर में मापने योग्य संवैधानिक गतिविधि होती है।

Definition

एक इन्वर्स एगोनिस्ट एक लिगैंड है जो एक संवैधानिक रूप से सक्रिय रिसेप्टर से जुड़ता है और लिगैंड की अनुपस्थिति में देखे गए स्तर से नीचे इसके बेसल सिग्नलिंग को कम करता है, जो नकारात्मक प्रभावकारिता को दर्शाता है; यह एक तटस्थ प्रतिपक्षी से अलग है, जो आत्मीयता के साथ जुड़ता है लेकिन संवैधानिक गतिविधि को नहीं बदलता है।

Scope

यह विषय संवैधानिक (बेसल) रिसेप्टर गतिविधि, नकारात्मक प्रभावकारिता के रूप में इन्वर्स एगोनिज़्म की परिभाषा, तटस्थ प्रतिपक्षी से इसका प्रायोगिक अंतर, और रिसेप्टर सक्रियण के दो-राज्य और संरूपणात्मक मॉडल के माध्यम से इसकी व्याख्या को शामिल करता है। यह फार्माकोडायनामिक्स के भीतर एक पद्धतिगत संदर्भ है और दवा के चयन या खुराक को संबोधित नहीं करता है।

Core questions

• संवैधानिक (बेसल) रिसेप्टर गतिविधि क्या है, और इसे कैसे मापा जाता है?
• एक इन्वर्स एगोनिस्ट एक तटस्थ प्रतिपक्षी से कैसे भिन्न होता है?
• 'नकारात्मक प्रभावकारिता' का क्या अर्थ है?
• एक प्रतिपक्षी के रूप में वर्गीकृत एक लिगैंड एक संवैधानिक रूप से सक्रिय प्रणाली में इन्वर्स एगोनिस्ट के रूप में क्यों व्यवहार कर सकता है?

Key concepts

• संवैधानिक (बेसल) गतिविधि
• नकारात्मक प्रभावकारिता
• इन्वर्स एगोनिस्ट बनाम तटस्थ प्रतिपक्षी
• रिसेप्टर-राज्य संतुलन (सक्रिय/निष्क्रिय)
• पता लगाने के लिए मापने योग्य बेसल सिग्नलिंग की आवश्यकता होती है
• प्रतिपक्षी वर्गीकरण की संदर्भ निर्भरता

Key theories

दो-राज्य (संरचनात्मक) रिसेप्टर मॉडल

रिसेप्टर को निष्क्रिय और सक्रिय अवस्थाओं के बीच संतुलन में मौजूद मानता है; बेसल गतिविधि सहज सक्रिय-अवस्था के गठन को दर्शाती है, एगोनिस्ट सक्रिय अवस्था को स्थिर करते हैं, तटस्थ प्रतिपक्षी दोनों अवस्थाओं को समान रूप से बांधते हैं, और इन्वर्स एगोनिस्ट अधिमानतः निष्क्रिय अवस्था को स्थिर करते हैं, जिससे बेसल सिग्नलिंग कम हो जाती है।

Mechanisms

यदि एक रिसेप्टर आबादी लिगैंड की अनुपस्थिति में अनायास एक सक्रिय संरूपण को अपनाती है, तो यह एक बेसलाइन (संवैधानिक) संकेत उत्पन्न करती है। एक लिगैंड जो निष्क्रिय संरूपण को अधिमानतः बांधता और स्थिर करता है, संतुलन को सक्रिय अवस्था से दूर कर देता है, जिससे सिग्नलिंग बेसलाइन से नीचे कम हो जाती है; यह इन्वर्स एगोनिज़्म है, औपचारिक रूप से एक नकारात्मक प्रभावकारिता। इसके विपरीत, एक तटस्थ प्रतिपक्षी सक्रिय और निष्क्रिय अवस्थाओं को समान आत्मीयता के साथ बांधता है, इसलिए यह संतुलन को नहीं बदलता है और बेसल गतिविधि को अपरिवर्तित छोड़ देता है जबकि अभी भी एगोनिस्ट को अवरुद्ध करता है। कोस्टा और हर्ज़ ने जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स पर सीधे नकारात्मक आंतरिक गतिविधि का प्रदर्शन किया, और रिसेप्टर सक्रियण के संरूपणात्मक मॉडल, जैसा कि जीपीसीआर के लिए समीक्षा की गई है, पूर्ण एगोनिस्ट से तटस्थ प्रतिपक्षी से इन्वर्स एगोनिस्ट तक पूर्ण निरंतरता का हिसाब देते हैं। क्योंकि इन्वर्स एगोनिज़्म को एक बेसल स्तर के सापेक्ष परिभाषित किया गया है, इसे केवल वहीं देखा जा सकता है जहाँ संवैधानिक गतिविधि सराहनीय है; कम बेसल गतिविधि वाली प्रणालियों में एक इन्वर्स एगोनिस्ट और एक तटस्थ प्रतिपक्षी प्रायोगिक रूप से अप्रभेद्य होते हैं।

Clinical relevance

यह पहचान कि पहले प्रतिपक्षी के रूप में वर्गीकृत कई लिगैंड वास्तव में इन्वर्स एगोनिस्ट हैं, ने यह समझने में सुधार किया कि रिसेप्टर-लक्षित दवाएं कैसे काम करती हैं, खासकर जहाँ रिसेप्टर संवैधानिक गतिविधि दिखाते हैं। यह प्रविष्टि इस बात पर संदर्भ सामग्री है कि इन्वर्स एगोनिज़्म को कैसे परिभाषित और पता लगाया जाता है; यह व्यक्तिगत उपचार या खुराक के निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

यहां उपयोग किए गए इन्वर्स एगोनिस्ट, संवैधानिक गतिविधि और नकारात्मक प्रभावकारिता की परिभाषाएं मात्रात्मक फार्माकोलॉजी में शर्तों और प्रतीकों पर आईयूपीएचएआर (IUPHAR) की सिफारिशों का पालन करती हैं।

History

संवैधानिक रिसेप्टर गतिविधि और इन्वर्स एगोनिज़्म को कोस्टा और हर्ज़ (1989) द्वारा ओपिओइड रिसेप्टर्स पर नकारात्मक आंतरिक गतिविधि के प्रदर्शन से प्रमुखता मिली, जिसके बाद संवैधानिक रूप से सक्रिय उत्परिवर्ती और जंगली-प्रकार के जी-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर्स पर काम किया गया। इन निष्कर्षों ने सरल एगोनिस्ट-प्रतिपक्षी द्वंद्व को उलट दिया और दो-राज्य और बहु-राज्य संरूपणात्मक मॉडल को प्रेरित किया जिसमें प्रभावकारिता सकारात्मक, शून्य और नकारात्मक मानों तक फैली हुई है।

Key figures

• Tommaso Costa
• Albert Herz
• Terry Kenakin
• Brian K. Kobilka
• Richard R. Neubig

Seminal works

• costa-herz-1989
• kobilka-2007
• neubig-2003

Frequently asked questions

एक इन्वर्स एगोनिस्ट एक नियमित (तटस्थ) प्रतिपक्षी से कैसे भिन्न होता है?

एक तटस्थ प्रतिपक्षी रिसेप्टर की बेसलाइन गतिविधि को बदले बिना एगोनिस्ट को अवरुद्ध करता है, जबकि एक इन्वर्स एगोनिस्ट उस बेसलाइन गतिविधि को उसके अनलिगैंडेड स्तर से नीचे कम कर देता है। यह अंतर तभी देखा जा सकता है जब रिसेप्टर में संवैधानिक गतिविधि हो।

नकारात्मक प्रभावकारिता का क्या अर्थ है?

इसका मतलब है कि लिगैंड केवल रिसेप्टर को सक्रिय करने में विफल नहीं होता है बल्कि इसकी सहज (संवैधानिक) सिग्नलिंग को सक्रिय रूप से कम करता है, जिससे यह प्रभावकारिता पैमाने पर तटस्थ प्रतिपक्षी से नीचे आ जाता है।