ड्रग ट्रांसपोर्टर पॉलीमॉर्फिज्म

ड्रग ट्रांसपोर्टर झिल्ली प्रोटीन होते हैं जो दवाओं और उनके मेटाबोलाइट्स को कोशिकाओं के अंदर और बाहर ले जाते हैं, आंत में अवशोषण, यकृत और गुर्दे में अवशोषण, और उन्मूलन को नियंत्रित करते हैं। इन ट्रांसपोर्टरों को एन्कोड करने वाले जीनों में विरासत में मिले वेरिएंट - मुख्य रूप से एटीपी-बाइंडिंग कैसेट (ABC) इफ्लक्स परिवार और सॉल्यूट कैरियर (SLC) अपटेक परिवार से संबंधित - यह बदलते हैं कि कितनी दवा ऊतकों तक पहुँचती है और इसे कैसे साफ किया जाता है, जिससे वे फार्माकोजेनोमिक्स का एक महत्वपूर्ण हिस्सा बन जाते हैं।

Definition

ड्रग ट्रांसपोर्टर पॉलीमॉर्फिज्म झिल्ली परिवहन प्रोटीन को एन्कोड करने वाले जीनों में विरासत में मिले अनुक्रम वेरिएंट होते हैं जो दवाओं को कोशिका झिल्ली के पार ले जाते हैं, जो इन ट्रांसपोर्टरों की अभिव्यक्ति या कार्य को बदलते हैं और इस प्रकार दवा के अवशोषण, ऊतक वितरण और उन्मूलन को प्रभावित करते हैं।

Scope

यह विषय प्रमुख ड्रग-ट्रांसपोर्टर परिवारों, दवा के निपटान में अपटेक और इफ्लक्स परिवहन की भूमिका, और सामान्य ट्रांसपोर्टर पॉलीमॉर्फिज्म के फार्माकोजेनोमिक प्रभावों को शामिल करता है। यह एक संदर्भ विवरण है और खुराक या व्यक्तिगत उपचार सलाह प्रदान नहीं करता है।

Core questions

• कौन से ट्रांसपोर्टर किसी दी गई दवा के अपटेक और इफ्लक्स को नियंत्रित करते हैं?
• ट्रांसपोर्टर जीनों में पॉलीमॉर्फिज्म दवा के संपर्क को कैसे बदलते हैं?
• समग्र निपटान को आकार देने के लिए ट्रांसपोर्टर मेटाबोलाइजिंग एंजाइमों के साथ कैसे बातचीत करते हैं?

Key concepts

• अपटेक ट्रांसपोर्टर (सॉल्यूट कैरियर, SLC परिवार)
• इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर (एटीपी-बाइंडिंग कैसेट, ABC परिवार)
• पी-ग्लाइकोप्रोटीन (MDR1/ABCB1) मल्टीड्रग इफ्लक्स
• कार्बनिक आयन ट्रांसपोर्टिंग पॉलीपेप्टाइड (OATPs, जैसे, OATP1B1/SLCO1B1)
• आंत, यकृत, गुर्दे और रक्त-मस्तिष्क बाधा पर ऊतक द्वारपाल
• ट्रांसपोर्टर अभिव्यक्ति या गतिविधि को बदलने वाली आनुवंशिक भिन्नता

Mechanisms

ट्रांसपोर्टर दो व्यापक कार्यात्मक वर्गों में आते हैं: सॉल्यूट कैरियर (SLC) परिवार के अपटेक ट्रांसपोर्टर जो दवाओं को कोशिकाओं में ले जाते हैं, और एटीपी-बाइंडिंग कैसेट (ABC) परिवार के इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर जो एटीपी का उपयोग करके दवाओं को बाहर पंप करते हैं (International Transporter Consortium, 2010)। पी-ग्लाइकोप्रोटीन, एक ABC इफ्लक्स पंप, दवा के अवशोषण को सीमित करता है और मस्तिष्क जैसे ऊतकों को विभिन्न प्रकार के सब्सट्रेट्स को बाहर निकालकर बचाता है (Ambudkar et al., 1999)। अपटेक पक्ष पर, कार्बनिक आयन ट्रांसपोर्टिंग पॉलीपेप्टाइड OATP1B1 कई दवाओं के हेपेटिक अपटेक में मध्यस्थता करता है, और इसके जीन में सामान्य वेरिएंट उस अपटेक को कम करते हैं और प्रभावित दवाओं की प्लाज्मा सांद्रता को बढ़ाते हैं (Niemi et al., 2011)। क्योंकि ट्रांसपोर्टर और मेटाबोलाइजिंग एंजाइम अक्सर अतिव्यापी सब्सट्रेट्स पर और एक ही अंगों में कार्य करते हैं, दोनों प्रणालियाँ संयुक्त रूप से शुद्ध दवा निपटान का निर्धारण करती हैं (Evans & McLeod, 2003)।

Clinical relevance

ट्रांसपोर्टर पॉलीमॉर्फिज्म यह समझाने में मदद करते हैं कि कुछ रोगियों में दवा का अधिक संपर्क या परिवर्तित ऊतक वितरण क्यों होता है, जो प्रतिक्रिया में अंतर और कुछ खुराक-संबंधी प्रभावों के जोखिम में योगदान देता है। यह प्रविष्टि तंत्र को एक संदर्भ के रूप में प्रस्तुत करती है और व्यक्तिगत खुराक निर्णयों का आधार नहीं है।

Epidemiology

कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण ट्रांसपोर्टर वेरिएंट सामान्य हैं और आबादी में आवृत्ति में भिन्न होते हैं; उदाहरण के लिए, OATP1B1-मध्यस्थ हेपेटिक अपटेक को प्रभावित करने वाला कम-कार्यशील SLCO1B1 वेरिएंट वंश के अनुसार व्यापकता में भिन्न होता है (Niemi et al., 2011)।

History

मल्टीड्रग-रेसिस्टेंस इफ्लक्स पंप पी-ग्लाइकोप्रोटीन को 1970-1980 के दशक में कैंसर कीमोथेरेपी प्रतिरोध के संदर्भ में पहचाना गया था और बाद में इसे दवा निपटान के एक सामान्य निर्धारक के रूप में मान्यता दी गई थी (Ambudkar et al., 1999)। 2000 के दशक के दौरान, OATPs जैसे अपटेक ट्रांसपोर्टरों को आनुवंशिक रूप से पॉलीमॉर्फिक और चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक दिखाया गया था (Niemi et al., 2011), और इंटरनेशनल ट्रांसपोर्टर कंसोर्टियम (2010) ने दवा विकास के लिए सबसे महत्वपूर्ण ट्रांसपोर्टरों को परिभाषित करके इस क्षेत्र को समेकित किया।

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

अपटेक और इफ्लक्स ट्रांसपोर्टरों में क्या अंतर है?

अपटेक ट्रांसपोर्टर (मुख्यतः सॉल्यूट कैरियर, SLC, प्रोटीन) दवाओं को कोशिकाओं में ले जाते हैं, जबकि इफ्लक्स ट्रांसपोर्टर (मुख्यतः एटीपी-बाइंडिंग कैसेट, ABC, प्रोटीन जैसे पी-ग्लाइकोप्रोटीन) दवाओं को कोशिकाओं से बाहर पंप करते हैं; साथ में वे नियंत्रित करते हैं कि कितनी दवा ऊतकों में प्रवेश करती है और रहती है।

क्या ट्रांसपोर्टर वेरिएंट दवा के स्तर को बदल सकते हैं, भले ही चयापचय सामान्य हो?

हाँ - एक पॉलीमॉर्फिज्म जो एक अपटेक ट्रांसपोर्टर को कम करता है या एक इफ्लक्स पंप को बदलता है, दवा की सांद्रता को स्वतंत्र रूप से बढ़ा या घटा सकता है कि दवा का चयापचय कैसे होता है, क्योंकि परिवहन और चयापचय निपटान में अलग-अलग चरण हैं।