हिट पहचान और सत्यापन

एक हिट एक ऐसा यौगिक है जो एक स्क्रीन में वांछित गतिविधि दिखाता है; हिट पहचान और सत्यापन ऐसे यौगिकों को खोजने और फिर यह पुष्टि करने का काम है कि उनकी गतिविधि वास्तविक, प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य है, और कलाकृतियों के बजाय लक्ष्य के साथ वास्तविक बातचीत के कारण है। केवल विश्वसनीय, सुगम रसायन विज्ञान वाले मान्य हिट को लीड चरण की ओर बढ़ाया जाता है, इसलिए यह कदम स्क्रीनिंग और अनुकूलन के बीच एक गुणवत्ता फिल्टर के रूप में कार्य करता है।

Definition

हिट पहचान उन यौगिकों की खोज है जो एक स्क्रीन में एक लक्ष्य या फेनोटाइप के खिलाफ परिभाषित गतिविधि दिखाते हैं; हिट सत्यापन इस गतिविधि की पुष्टि है कि यह प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य, एकाग्रता-निर्भर, लक्ष्य-संबंधी, और कलाकृति से मुक्त है, ताकि अनुकूलन के लिए वास्तविक शुरुआती बिंदुओं का चयन किया जा सके।

Scope

यह विषय बताता है कि हिट के रूप में क्या गिना जाता है, हिट खोजने के तरीके (उच्च-थ्रूपुट, खंड-आधारित, और कम्प्यूटेशनल स्क्रीनिंग), और हिट की पुष्टि और ट्राइएज कैसे किया जाता है - खुराक-प्रतिक्रिया पुष्टि, परख-हस्तक्षेप या बहुमुखी यौगिकों को हटाना, और रासायनिक सुगमता का आकलन। खंड-आधारित हिट खोज, जिसमें कमजोर बाइंडरों का बायोफिजिकल पता लगाना शामिल है, को एक विशिष्ट मार्ग के रूप में माना जाता है। यह संदर्भ सामग्री है, नैदानिक मार्गदर्शन नहीं।

Core questions

• गतिविधि का कौन सा स्तर और गुणवत्ता एक यौगिक को हिट के रूप में योग्य बनाती है?
• एक वास्तविक हिट को परख कलाकृति या एक बहुमुखी, गैर-विशिष्ट बाइंडर से कैसे अलग किया जाता है?
• खंड-आधारित तरीके बहुत कमजोर लेकिन उच्च-गुणवत्ता वाले बाइंडरों को कैसे ढूंढते हैं जिन्हें पारंपरिक स्क्रीन याद करते हैं?
• कौन से मान्य हिट रासायनिक अनुकूलन को सही ठहराने के लिए पर्याप्त सुगम हैं?

Key concepts

• हिट परिभाषा और गतिविधि सीमा
• हिट पुष्टि और खुराक-प्रतिक्रिया
• परख हस्तक्षेप और गलत सकारात्मक
• बहुमुखी (बार-बार हिट करने वाले) यौगिक
• खंड-आधारित स्क्रीनिंग
• लिगैंड दक्षता
• रासायनिक सुगमता

Key theories

खंड-आधारित हिट खोज

छोटे, कम-जटिलता वाले खंडों की स्क्रीनिंग की जाती है ताकि कमजोर बाइंडरों का भी पता लगाया जा सके, अक्सर संवेदनशील बायोफिजिकल तरीकों से; क्योंकि प्रत्येक खंड अपने परमाणुओं का कुशलता से उपयोग करता है, मान्य खंड हिट कम सामर्थ्य के बावजूद उच्च-गुणवत्ता वाले, विकसित करने योग्य शुरुआती बिंदु प्रदान करते हैं।

Mechanisms

एक प्राथमिक स्क्रीन द्वारा सक्रिय कुओं को चिह्नित करने के बाद, पहचाने गए यौगिकों को प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य, एकाग्रता-निर्भर गतिविधि की पुष्टि करने के लिए पुनः परीक्षण किया जाता है। सत्यापन तब कलाकृतियों को बाहर निकालता है: ऐसे यौगिक जो परख रीडआउट में हस्तक्षेप करते हैं, जो गैर-विशिष्ट रूप से कार्य करते हैं (उदाहरण के लिए एकत्रीकरण के माध्यम से), या जो कई असंबंधित लक्ष्यों को हिट करते हैं, उन्हें प्राथमिकता से हटा दिया जाता है। ऑर्थोगोनल परख और बायोफिजिकल तरीके सीधे लक्ष्य बंधन की पुष्टि कर सकते हैं। खंड-आधारित दृष्टिकोण छोटे खंडों की स्क्रीनिंग करके हिट खोज का विस्तार करते हैं जिनके कमजोर बंधन को संवेदनशील बायोफिजिकल तकनीकों द्वारा पता लगाया जाता है; SAR-by-NMR रणनीति ने दिखाया कि ऐसे खंडों को शक्तिशाली लिगैंड में जोड़ा या विकसित किया जा सकता है, और एक दशक के अनुभव ने परिष्कृत किया कि मान्य खंडों को कैसे आगे बढ़ाया जाता है। सभी मार्गों में, लक्ष्य अनुकूलन के लिए उपयुक्त पुष्ट, सुगम हिट का एक सेट है।

Clinical relevance

हिट सत्यापन की कठोरता यह प्रभावित करती है कि कौन सी रासायनिक श्रृंखलाएं आगे बढ़ती हैं और, अप्रत्यक्ष रूप से, परिणामी दवाओं की गुणवत्ता, इसलिए इसे समझना यह समझने में मदद करता है कि दवाएं कैसे उत्पन्न होती हैं। यह प्रविष्टि शैक्षिक है, एक खोज चरण का वर्णन करती है; यह निदान या उपचार का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

साहित्य पद्धतिगत है। हिट और लीड पीढ़ी की समीक्षाएं कच्चे सामर्थ्य से परे हिट को ट्राइएज करने के लिए मानदंड निर्धारित करती हैं, जबकि SAR-by-NMR रिपोर्ट और खंड-आधारित डिजाइन की एक पूर्वव्यापी समीक्षा यह दस्तावेज करती है कि कमजोर, मान्य खंड हिट को उपयोगी लीड में कैसे बदला जा सकता है।

History

जैसे-जैसे उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग परिपक्व हुई, यह स्पष्ट हो गया कि कई स्पष्ट हिट कलाकृतियां या गैर-विशिष्ट बाइंडर थे, और यह कि अकेले सामर्थ्य इस बात का एक खराब मार्गदर्शक था कि किन यौगिकों का पीछा किया जाए। 1996 के SAR-by-NMR कार्य ने खंड-आधारित हिट खोज की शुरुआत की, कमजोर बाइंडरों का बायोफिजिकल रूप से पता लगाया और उन्हें शक्तिशाली लिगैंड में विकसित किया; 2007 तक इस दृष्टिकोण में एक दशक के संचित सबक थे। समानांतर में, समीक्षाओं ने स्क्रीनिंग और लीड अनुकूलन के बीच एक विशिष्ट, मूल्य-जोड़ने वाले चरण के रूप में अनुशासित हिट ट्राइएज पर जोर दिया।

Debates

हिट का चयन करने में सामर्थ्य बनाम दक्षता

केवल सामर्थ्य द्वारा हिट का चयन करने से खराब विकास क्षमता वाले बड़े, लिपोफिलिक अणुओं का पक्ष लिया जा सकता है; लिगैंड दक्षता और खंड-आधारित रणनीतियों जैसे मेट्रिक्स प्रति परमाणु बंधन की गुणवत्ता को महत्व देने के लिए तर्क देते हैं, लेकिन इन कारकों को सबसे अच्छी तरह से कैसे तौला जाए, यह एक व्यावहारिक निर्णय बना हुआ है।

Key figures

• Konrad Bleicher
• Stephen Fesik
• Philip Hajduk

Seminal works

• shuker-1996
• hajduk-greer-2007
• bleicher-2003

Frequently asked questions

हिट और लीड में क्या अंतर है?

एक हिट स्क्रीनिंग से एक पुष्ट सक्रिय यौगिक है; एक लीड एक अधिक विकसित यौगिक है, जो आमतौर पर एक मान्य हिट को अनुकूलित करने से उत्पन्न होता है, जिसमें बेहतर सामर्थ्य, चयनात्मकता और दवा-जैसे गुण होते हैं और आगे के विकास के लिए एक गंभीर उम्मीदवार होता है।

हिट को केवल पहचानने के बजाय मान्य क्यों किया जाना चाहिए?

कई स्क्रीन सक्रिय परख हस्तक्षेप, एकत्रीकरण, या गैर-विशिष्ट बंधन के कारण गलत सकारात्मक होते हैं; सत्यापन पुष्टि करता है कि गतिविधि प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य, एकाग्रता-निर्भर है, और संसाधनों को प्रतिबद्ध करने से पहले लक्ष्य के साथ वास्तविक बातचीत के कारण है।