दवा की खोज और तर्कसंगत डिज़ाइन
दवा की खोज और तर्कसंगत डिज़ाइन औषधीय-रसायन विज्ञान का वह क्षेत्र है जो इस बात से संबंधित है कि नए चिकित्सीय अणुओं को कैसे खोजा जाता है और जानबूझकर इंजीनियर किया जाता है। यह एक जैविक लक्ष्य चुनने से लेकर, सक्रिय यौगिकों के लिए रासायनिक पुस्तकालयों की स्क्रीनिंग करने तक, उन यौगिकों को विकास के लिए आवश्यक शक्ति, चयनात्मकता और दवा-जैसे गुणों वाले उम्मीदवारों में परिष्कृत करने तक की श्रृंखला को फैलाता है। तर्कसंगत डिज़ाइन इस प्रक्रिया में संरचना- और तंत्र-निर्देशित तर्क जोड़ता है, केवल संयोग के बजाय लक्ष्य और भौतिक-रासायनिक सिद्धांतों के ज्ञान का उपयोग करता है।
Definition
दवा की खोज रासायनिक यौगिकों की पहचान करने की एक चरणबद्ध प्रक्रिया है जो एक जैविक लक्ष्य को संशोधित करते हैं और उन्हें उम्मीदवार दवाओं में विकसित करते हैं; तर्कसंगत (या संरचना-आधारित) दवा डिज़ाइन लक्ष्य की संरचना और दवा-जैसे व्यवहार के निर्धारकों के बारे में ज्ञान का उपयोग उन यौगिकों को जानबूझकर डिज़ाइन और अनुकूलित करने के लिए करता है।
Scope
यह क्षेत्र पाठक को एक पद्धतिगत विषय के रूप में आधुनिक दवा-खोज पाइपलाइन से परिचित कराता है: लक्ष्य पहचान, उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग, हिट पहचान और सत्यापन, लीड अनुकूलन, और कम्प्यूटेशनल और संरचनात्मक तरीके (डॉकिंग, वर्चुअल स्क्रीनिंग) जो तेजी से प्रत्येक चरण का मार्गदर्शन करते हैं। यह एक संदर्भ अवलोकन है; इसके नीचे के विस्तृत विषय कार्यशील अनिवार्यताओं को वहन करते हैं। यह नैदानिक खुराक या व्यक्तिगत चिकित्सा को संबोधित नहीं करता है।
Sub-topics
Core questions
- एक दवा को किस जैविक लक्ष्य पर कार्य करना चाहिए, और क्या इसे संशोधित करना चिकित्सीय और सुरक्षित होने की संभावना है?
- रासायनिक शुरुआती बिंदु (हिट) कैसे पाए जाते हैं, और वास्तविक गतिविधि को कलाकृतियों से कैसे अलग किया जाता है?
- पर्याप्त शक्ति, चयनात्मकता और दवा-जैसे गुणों वाले शुरुआती सक्रिय पदार्थों को लीड और उम्मीदवारों में कैसे परिष्कृत किया जाता है?
- संरचनात्मक और कम्प्यूटेशनल तरीके केवल अनुभवजन्य स्क्रीनिंग पर निर्भर रहने के बजाय डिज़ाइन का मार्गदर्शन कैसे करते हैं?
Key concepts
- ड्रगेबल लक्ष्य
- हिट और लीड यौगिक
- संरचना-गतिविधि संबंध (SAR)
- दवा-जैसीता और ADME गुण
- फेनोटाइपिक बनाम लक्ष्य-आधारित खोज
- वर्चुअल स्क्रीनिंग और आणविक डॉकिंग
- चयनात्मकता और शक्ति
Key theories
- संरचना-आधारित (तर्कसंगत) दवा डिज़ाइन
- एक लक्ष्य के बंधन स्थल के त्रि-आयामी ज्ञान का उपयोग लिगैंड्स के बारे में तर्क करने और उन्हें डिज़ाइन करने के लिए किया जाता है जो इसे पूरक करते हैं, खोज को विशुद्ध रूप से अनुभवजन्य स्क्रीनिंग से तंत्र-निर्देशित डिज़ाइन की ओर स्थानांतरित करते हैं; कंप्यूटेशन इस प्रतिमान का केंद्रीय बन गया।
- दवा-जैसीता और पांच का नियम
- आणविक भार, लिपोफिलिसिटी और हाइड्रोजन-बॉन्ड दाताओं/स्वीकारकर्ताओं पर अनुभवजन्य भौतिक-रासायनिक सीमाएं मौखिक अवशोषण की भविष्यवाणी करती हैं और यह आकार देती हैं कि किन यौगिकों का पीछा किया जाता है, डिज़ाइन में विकासशीलता संबंधी चिंताओं को जल्दी शामिल करती हैं।
Mechanisms
खोज सामान्यतः चरणों में आगे बढ़ती है। एक लक्ष्य का चयन और सत्यापन किया जाता है; हिट खोजने के लिए रासायनिक पुस्तकालयों की स्क्रीनिंग (प्रयोगात्मक रूप से या इन सिलिको में) की जाती है; हिट की पुष्टि और रैंकिंग की जाती है; संरचना-गतिविधि संबंधों द्वारा निर्देशित पुनरावृत्त रासायनिक संशोधन द्वारा आशाजनक केमोटाइप्स को लीड में अनुकूलित किया जाता है; और उम्मीदवारों को दवा-जैसे गुणों के लिए प्रोफाइल किया जाता है। दो व्यापक रणनीतियाँ सह-अस्तित्व में हैं: लक्ष्य-आधारित खोज एक परिभाषित आणविक लक्ष्य से शुरू होती है, जबकि फेनोटाइपिक खोज तंत्र को पूर्वकल्पित किए बिना एक सेलुलर या जीव संबंधी प्रभाव के लिए स्क्रीनिंग करती है। हाल की प्रथम-श्रेणी की दवाओं के उद्भव का एक ऐतिहासिक विश्लेषण दर्शाता है कि दोनों मार्ग उत्पादक रहे हैं, यही कारण है कि यह क्षेत्र उन्हें प्रतिस्पर्धी के बजाय पूरक के रूप में मानता है।
Clinical relevance
नैदानिक अभ्यास में उपयोग की जाने वाली दवाएं इस खोज और डिज़ाइन प्रक्रिया का परिणाम हैं, इसलिए इसके चरणों को समझना यह समझने में मदद करता है कि दवाओं में वे गुण और सीमाएं क्यों हैं। यह क्षेत्र संदर्भ और शैक्षिक है: यह बताता है कि उम्मीदवार दवाओं को कैसे उत्पन्न और चित्रित किया जाता है, और यह नुस्खे या व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।
Evidence & guidelines
यहां का साहित्य मुख्य रूप से पद्धतिगत समीक्षा है न कि नैदानिक-परीक्षण साक्ष्य। प्रभावशाली संदर्भ बिंदुओं में यह विश्लेषण शामिल है कि कितने शोषण योग्य दवा लक्ष्य मौजूद हैं, नई दवाओं की वास्तव में कैसे खोज की गई, इसका पूर्वव्यापी विश्लेषण, और भौतिक-रासायनिक दिशानिर्देश (पांच का नियम) जिन्होंने यौगिक चयन को आकार दिया। ये अभ्यास और विधि का वर्णन करते हैं न कि नैदानिक दिशानिर्देशों का गठन करते हैं।
History
प्रारंभिक दवा की खोज में संयोग और प्राकृतिक-उत्पाद स्क्रीनिंग का प्रभुत्व था। बीसवीं शताब्दी के अंत तक, आणविक जीव विज्ञान में प्रगति ने विशिष्ट लक्ष्यों को सुलभ बनाया, स्वचालन ने बड़े पुस्तकालयों की उच्च-थ्रूपुट स्क्रीनिंग को सक्षम किया, और प्रोटीन संरचना निर्धारण और कंप्यूटिंग शक्ति में वृद्धि ने संरचना-आधारित और कम्प्यूटेशनल डिज़ाइन को व्यावहारिक बनाया। लिपिनस्की के 1997 के पांच के नियम ने विकासशीलता पर जल्दी विचार करने की प्रवृत्ति को स्पष्ट किया, और बाद के पूर्वव्यापी विश्लेषणों ने स्पष्ट किया कि लक्ष्य-आधारित और फेनोटाइपिक दृष्टिकोणों ने रोगियों तक पहुंचने वाली दवाओं में कैसे योगदान दिया।
Debates
- लक्ष्य-आधारित बनाम फेनोटाइपिक स्क्रीनिंग
- लक्ष्य-आधारित खोज यांत्रिक स्पष्टता प्रदान करती है लेकिन उन यौगिकों को याद कर सकती है जो अप्रत्याशित जीव विज्ञान के माध्यम से काम करते हैं; फेनोटाइपिक स्क्रीनिंग अज्ञात तंत्र की कीमत पर संदर्भ-में-प्रभावकारिता को पकड़ सकती है। प्रथम-श्रेणी की दवाओं का एक पूर्वव्यापी विश्लेषण ने उनकी सापेक्ष उत्पादकता पर बहस को फिर से जगा दिया।
Key figures
- Christopher Lipinski
- William Jorgensen
- Andrew Hopkins
- David Swinney
Related topics
Seminal works
- lipinski-1997
- jorgensen-2004
- swinney-anthony-2011
- overington-2006
Frequently asked questions
- दवा की खोज और तर्कसंगत दवा डिज़ाइन में क्या अंतर है?
- दवा की खोज नए दवाओं को खोजने और विकसित करने की समग्र प्रक्रिया है, जिसमें स्क्रीनिंग और संयोग से खोज शामिल हो सकती है; तर्कसंगत दवा डिज़ाइन उस कार्य का उपसमूह है जिसमें लक्ष्य संरचना और दवा-जैसे गुणों के ज्ञान का उपयोग यौगिकों को जानबूझकर डिज़ाइन और अनुकूलित करने के लिए किया जाता है।
- खोज पाइपलाइन के मुख्य चरण क्या हैं?
- मोटे तौर पर: एक लक्ष्य की पहचान और सत्यापन, हिट खोजने के लिए स्क्रीनिंग, उन हिट की पुष्टि और सत्यापन, उन्हें लीड और उम्मीदवारों में अनुकूलित करना, और विकास से पहले दवा-जैसे (ADME) गुणों का प्रोफाइलिंग करना।