आणविक डॉकिंग और कम्प्यूटेशनल तरीके

आणविक डॉकिंग यह अनुमान लगाता है कि एक छोटा अणु लक्ष्य के बंधन स्थल में कैसे फिट बैठता है और उस अंतःक्रिया की शक्ति का अनुमान लगाता है, जिसमें संभावित पोज़ उत्पन्न करने के लिए एक खोज एल्गोरिथम और उन्हें रैंक करने के लिए एक स्कोरिंग फ़ंक्शन का उपयोग किया जाता है। कंप्यूटर-सहायता प्राप्त दवा डिज़ाइन के हिस्से के रूप में, डॉकिंग वर्चुअल स्क्रीनिंग को आधार प्रदान करता है — संभावित बाइंडरों के लिए बड़ी लाइब्रेरी को कम्प्यूटेशनल रूप से फ़िल्टर करना — और संरचना-आधारित डिज़ाइन तथा लीड ऑप्टिमाइज़ेशन का समर्थन करता है। इसकी उपयोगिता पोज़ भविष्यवाणी और स्कोरिंग की सटीकता पर बहुत अधिक निर्भर करती है।

Definition

आणविक डॉकिंग एक स्कोरिंग फ़ंक्शन के माध्यम से बंधन आत्मीयता के अनुमान के साथ-साथ लक्ष्य के बंधन स्थल के भीतर एक लिगैंड के पसंदीदा बंधन पोज़ की कम्प्यूटेशनल भविष्यवाणी है; वर्चुअल स्क्रीनिंग डॉकिंग या संबंधित तरीकों को लागू करके बड़ी कंपाउंड लाइब्रेरी को संभावित गतिविधि के लिए रैंक करती है।

Scope

यह विषय आणविक डॉकिंग (कंफर्मेशनल सर्च और स्कोरिंग), कंपाउंड लाइब्रेरी की वर्चुअल स्क्रीनिंग, और खोज तथा डिज़ाइन में कंप्यूटेशन की व्यापक भूमिका के सिद्धांतों को शामिल करता है। यह बताता है कि डॉकिंग क्या मज़बूती से भविष्यवाणी कर सकता है और क्या नहीं, और यह प्रयोग को कैसे पूरक करता है। यह संदर्भ सामग्री है और कोई नैदानिक या उपचार सलाह नहीं देती है।

Core questions

• लक्ष्य स्थल में एक लिगैंड के बंधन पोज़ की कम्प्यूटेशनल रूप से भविष्यवाणी कैसे की जाती है?
• स्कोरिंग फ़ंक्शन बंधन आत्मीयता का अनुमान और रैंकिंग कैसे करते हैं, और वे कितने विश्वसनीय हैं?
• प्रयोगात्मक परीक्षण से पहले यौगिकों को प्राथमिकता देने के लिए वर्चुअल स्क्रीनिंग का उपयोग कैसे किया जाता है?
• दवा डिज़ाइन में व्यापक कम्प्यूटेशनल तरीकों के बीच डॉकिंग कहाँ फिट बैठता है?

Key concepts

• बंधन पोज़ और कंफर्मेशनल सर्च
• स्कोरिंग फ़ंक्शन
• वर्चुअल स्क्रीनिंग
• संवर्धन कारक (Enrichment factor)
• संरचना-आधारित दवा डिज़ाइन
• कंप्यूटर-सहायता प्राप्त दवा डिज़ाइन
• रिसेप्टर लचीलापन

Key theories

खोज और स्कोरिंग के रूप में डॉकिंग

डॉकिंग दो समस्याओं को अलग करता है: एक खोज एल्गोरिथम बंधन स्थल में संभावित लिगैंड पोज़ की पड़ताल करता है, और एक स्कोरिंग फ़ंक्शन अनुमानित आत्मीयता द्वारा उन्हें रैंक करता है; सटीकता दोनों पर निर्भर करती है, और स्कोरिंग में सीमाएं त्रुटि का एक आवर्ती स्रोत हैं।

खोज के एक अभिन्न उपकरण के रूप में कंप्यूटेशन

डॉकिंग से परे, कंप्यूटेशन खोज में योगदान देता है — बंधन का मॉडलिंग, गुणों की भविष्यवाणी, और डिज़ाइन का मार्गदर्शन — इसलिए डॉकिंग को व्यापक कंप्यूटर-सहायता प्राप्त डिज़ाइन टूलकिट के एक तत्व के रूप में सबसे अच्छी तरह समझा जाता है।

Mechanisms

डॉकिंग लक्ष्य के बंधन स्थल और एक लिगैंड की त्रि-आयामी संरचना लेती है, फिर एक खोज एल्गोरिथम लिगैंड के कंफर्मेशन और ओरिएंटेशन का नमूना लेकर उम्मीदवार पोज़ उत्पन्न करता है, जबकि एक स्कोरिंग फ़ंक्शन प्रत्येक की बंधन आत्मीयता का अनुमान लगाता है ताकि उन्हें रैंक किया जा सके। एक लाइब्रेरी में लागू होने पर, यह वर्चुअल स्क्रीनिंग को सक्षम बनाता है: यौगिकों को कम्प्यूटेशनल रूप से रैंक किया जाता है और केवल सबसे आशाजनक का प्रयोगात्मक रूप से परीक्षण किया जाता है, जिसमें प्रदर्शन को सूची के शीर्ष के पास वास्तविक सक्रिय पदार्थों के संवर्धन (enrichment) से आंका जाता है। डॉकिंग कार्यक्रमों के सत्यापन अध्ययन पोज़-भविष्यवाणी सटीकता और डेटाबेस संवर्धन दोनों का आकलन करते हैं। क्योंकि स्कोरिंग फ़ंक्शन जटिल भौतिकी का अनुमान लगाते हैं और कई लक्ष्य लचीले होते हैं, भविष्यवाणियां अपूर्ण होती हैं और इनका उपयोग प्रयोग को बदलने के बजाय प्राथमिकता देने के लिए किया जाता है, जो खोज में कंप्यूटेशन की कई भूमिकाओं के व्यापक संदर्भ में होता है।

Clinical relevance

डॉकिंग जैसे कम्प्यूटेशनल तरीके यह निर्धारित करते हैं कि किन यौगिकों का पीछा किया जाता है और इस प्रकार, अप्रत्यक्ष रूप से, कौन सी दवाएं विकास तक पहुंचती हैं, इसलिए उन्हें समझना यह आकलन करने में मदद करता है कि आधुनिक दवाओं को कैसे डिज़ाइन किया जाता है। यह प्रविष्टि शैक्षिक है, कम्प्यूटेशनल कार्यप्रणाली का वर्णन करती है, और निदान या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

साहित्य कार्यप्रणालीगत है। डॉकिंग और स्कोरिंग की समीक्षाएं विधियों और उनके अनुप्रयोगों तथा सीमाओं को निर्धारित करती हैं, डॉकिंग कार्यक्रमों के लिए सत्यापन पत्र पोज़ सटीकता और स्क्रीनिंग संवर्धन को निर्धारित करते हैं, और व्यापक सर्वेक्षण खोज में कंप्यूटेशन के स्थान का वर्णन करते हैं। ये नैदानिक दिशानिर्देशों का गठन करने के बजाय विधि प्रदर्शन का वर्णन करते हैं।

History

संरचना-आधारित डिज़ाइन बीसवीं सदी के अंत तक प्रोटीन संरचनाओं और कंप्यूटिंग शक्ति में वृद्धि के साथ संभव हो गया, और डॉकिंग एल्गोरिदम लिगैंड पोज़ की भविष्यवाणी करने और लाइब्रेरी को रैंक करने के लिए विकसित हुए। 2000 के दशक की शुरुआत तक, समीक्षाओं ने डॉकिंग और स्कोरिंग को मानक उपकरणों के रूप में संहिताबद्ध किया और सत्यापन अध्ययनों (जैसे 2004 में ग्लाइड कार्यक्रम के लिए) ने उनकी सटीकता और संवर्धन का बेंचमार्क किया, जबकि व्यापक विश्लेषणों ने खोज में कंप्यूटेशन की बढ़ती भूमिकाओं के भीतर डॉकिंग को रखा।

Debates

आत्मीयता को रैंक करने के लिए स्कोरिंग कितनी विश्वसनीय है?

स्कोरिंग फ़ंक्शन बंधन ऊर्जावान का अनुमान लगाते हैं और अक्सर आत्मीयता को रैंक करने की तुलना में पोज़ की बेहतर भविष्यवाणी करते हैं; डॉकिंग स्कोर पर कितना भार देना है, और रिसेप्टर लचीलेपन और सॉल्वेशन को कैसे संभालना है, यह एक सक्रिय कार्यप्रणालीगत प्रश्न बना हुआ है।

Key figures

• Douglas Kitchen
• Jurgen Bajorath
• Richard Friesner
• Thomas Halgren
• William Jorgensen

Seminal works

• kitchen-2004
• friesner-2004
• jorgensen-2004

Frequently asked questions

आणविक डॉकिंग का उपयोग किस लिए किया जाता है?

यह भविष्यवाणी करता है कि एक छोटा अणु लक्ष्य के स्थल के भीतर कैसे बंधता है और अंतःक्रिया की शक्ति का अनुमान लगाता है, जो कंपाउंड लाइब्रेरी की वर्चुअल स्क्रीनिंग और संरचना-आधारित डिज़ाइन तथा अनुकूलन का समर्थन करता है।

क्या डॉकिंग प्रयोगात्मक परीक्षण की जगह ले सकता है?

नहीं। डॉकिंग और स्कोरिंग अनुमानित हैं और इनका उपयोग प्रयोगात्मक परीक्षण के लिए यौगिकों को प्राथमिकता देने के लिए किया जाता है, न कि इसे बदलने के लिए; अनुमानित बाइंडरों को अभी भी प्रयोगशाला में पुष्टि की जानी चाहिए।