चेकपॉइंट किनेसेस और डीएनए क्षति प्रतिक्रिया

कोशिका चक्र चेकपॉइंट निगरानी तंत्र होते हैं जो जीनोम क्षतिग्रस्त होने या प्रतिकृति अधूरी होने पर विभाजन को रोकते हैं, जिससे कोशिका को आगे बढ़ने से पहले मरम्मत करने का समय मिल जाता है। डीएनए क्षति प्रतिक्रिया (DDR) वह संकेत नेटवर्क है जो घावों का पता लगाता है और एपिकल तथा प्रभावक किनेसेस के माध्यम से अलार्म प्रसारित करता है, गिरफ्तारी, मरम्मत और, जब आवश्यक हो, कोशिका मृत्यु का समन्वय करता है।

Definition

डीएनए क्षति प्रतिक्रिया एक संकेत पारगमन नेटवर्क है जिसमें संवेदक प्रोटीन डीएनए घावों या रुकी हुई प्रतिकृति का पता लगाते हैं और चेकपॉइंट किनेसेस को सक्रिय करते हैं जो कोशिका चक्र को रोकते हैं और मरम्मत को बढ़ावा देते हैं, और चेकपॉइंट स्वयं विनियमित बिंदु होते हैं जिन पर स्थितियां ठीक होने तक प्रगति अवरुद्ध रहती है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि डीएनए क्षति का पता कैसे लगाया जाता है, ATM, ATR, CHK1 और CHK2 किनेसेस द्वारा संकेत कैसे प्रसारित किया जाता है, ये संकेत G1/S, इंट्रा-S और G2/M चेकपॉइंट्स को कैसे लागू करते हैं, और प्रतिक्रिया को डीएनए मरम्मत और p53 मार्ग के साथ कैसे एकीकृत किया जाता है। यह एक यांत्रिक संदर्भ प्रविष्टि है, न कि नैदानिक ​​मार्गदर्शन।

Core questions

• एक कोशिका विभिन्न प्रकार की डीएनए क्षति का पता कैसे लगाती है?
• क्षति संकेत को कैसे प्रवर्धित किया जाता है और कोशिका चक्र मशीनरी तक कैसे पहुंचाया जाता है?
• G1/S, इंट्रा-S और G2/M चेकपॉइंट्स में क्या अंतर है?
• प्रतिक्रिया गिरफ्तारी-और-मरम्मत से कोशिका मृत्यु में कब बदल जाती है?

Key concepts

• DDR के सेंसर, ट्रांसड्यूसर और प्रभावक
• ATM और ATR एपिकल किनेसेस
• CHK1 और CHK2 प्रभावक किनेसेस
• G1/S, इंट्रा-S और G2/M चेकपॉइंट्स
• p53-निर्भर चेकपॉइंट आर्म
• डीएनए मरम्मत से चेकपॉइंट्स का युग्मन
• चेकपॉइंट्स विफल होने पर जीनोमिक अस्थिरता

Mechanisms

डबल-स्ट्रैंड ब्रेक मुख्य रूप से किनेज ATM को सक्रिय करते हैं, जबकि रुकी हुई प्रतिकृति फोर्क पर सिंगल-स्ट्रैंडेड डीएनए ATR को सक्रिय करता है; ये एपिकल किनेसेस बड़े सबस्ट्रेट नेटवर्क को फॉस्फोराइलेट करते हैं और क्रमशः प्रभावक किनेसेस CHK2 और CHK1 को संलग्न करते हैं (Matsuoka et al., 2007)। प्रभावक किनेसेस और ATM/ATR कोशिका चक्र मशीनरी को लक्षित करते हैं ताकि G1/S सीमा पर, S चरण के भीतर और G2/M संक्रमण पर गिरफ्तारी लागू की जा सके, और वे गिरफ्तारी को मजबूत करने और, यदि आवश्यक हो, एपोप्टोसिस (कोशिका मृत्यु) को ट्रिगर करने के लिए p53 को स्थिर और सक्रिय करते हैं (Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009)। चेकपॉइंट प्रतिक्रिया डीएनए मरम्मत से कसकर जुड़ी हुई है, जो स्वयं कोशिका चक्र चरणों में विनियमित होती है ताकि प्रगति रोके जाने के दौरान उचित मरम्मत मार्ग संचालित हो सके (Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001)।

Clinical relevance

DDR जीनों में वंशानुगत या अधिग्रहित दोष जीनोमिक अस्थिरता का कारण बनते हैं और कैंसर के प्रति संवेदनशीलता बढ़ाते हैं, और DDR डीएनए-क्षतिग्रस्त उपचारों और चेकपॉइंट किनेसेस को लक्षित करने वाले एजेंटों की क्रिया को समझने के लिए वैचारिक ढांचा है (Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009)। यह प्रविष्टि रोग और चिकित्सा से संबंधित तंत्रों का वर्णन करती है और व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

Evidence & guidelines

सामग्री चेकपॉइंट नियंत्रण और डीएनए क्षति प्रतिक्रिया पर मौलिक और एकीकृत आणविक अनुसंधान को दर्शाती है (Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008)। यह यांत्रिक संदर्भ सामग्री है, न कि नैदानिक ​​अभ्यास मार्गदर्शन।

History

चेकपॉइंट्स की अवधारणा को विनियमित गिरफ्तारी बिंदुओं के रूप में तब व्यक्त किया गया जब शोधकर्ताओं ने महसूस किया कि कोशिकाएं स्वचालित रूप से प्रगति करने के बजाय जीनोम अखंडता की सक्रिय रूप से निगरानी करती हैं। ATM और ATR को एपिकल सेंसर के रूप में और CHK1/CHK2 को प्रभावकों के रूप में पहचानना, साथ ही उनके व्यापक सबस्ट्रेट नेटवर्क का मानचित्रण, डीएनए क्षति प्रतिक्रिया और मरम्मत तथा p53 के साथ इसके युग्मन की आधुनिक तस्वीर स्थापित की (Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007)।

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

चेकपॉइंट और डीएनए मरम्मत में क्या अंतर है?

एक चेकपॉइंट कोशिका चक्र में संकेत-प्रेरित विराम होता है, जबकि डीएनए मरम्मत घाव का एंजाइमी सुधार होता है; चेकपॉइंट वह समय-सीमा बनाता है जिसके दौरान मरम्मत हो सकती है।

ATM और ATR क्या करते हैं?

वे एपिकल चेकपॉइंट किनेसेस हैं जो क्रमशः डीएनए क्षति और प्रतिकृति तनाव का पता लगाते हैं, और संकेत कैस्केड शुरू करते हैं जो कोशिका चक्र को रोकता है और मरम्मत को बढ़ावा देता है।