Inactivation de l'X (Lyonisation)

L'inactivation de l'X, souvent appelée Lyonisation en l'honneur de sa découvreuse Mary Lyon, est le processus développemental par lequel l'un des deux chromosomes X dans chaque cellule d'une femelle mammifère est silencié transcriptionnellement. Étant donné que le choix du chromosome X à inactiver est généralement aléatoire et est ensuite hérité de manière clonale, les femelles mammifères deviennent des mosaïques fonctionnelles de deux populations cellulaires, et la dose génique liée à l'X est équilibrée par rapport à celle des mâles XY.

Definition

L'inactivation de l'X (Lyonisation) est le processus par lequel un chromosome X dans chaque cellule somatique d'une femelle mammifère est stablement silencié tôt dans le développement, de sorte que chaque cellule exprime les gènes liés à l'X à partir d'un seul X et que la dose est compensée par rapport aux mâles.

Scope

Ce sujet aborde la justification de la compensation de dose pour l'inactivation de l'X, le choix aléatoire versus empreint du chromosome X inactif, le moment développemental du silençage, le maintien clonal et le mosaïcisme résultant, ainsi que le concept de biais (skewing). Les mécanismes détaillés impliquant XIST et la machinerie de la chromatine sont traités dans le sujet complémentaire sur les mécanismes de silençage de l'X ; ici, l'accent est mis sur le principe et ses conséquences.

Core questions

• Pourquoi les femelles mammifères doivent-elles inactiver un chromosome X ?
• Comment le choix du chromosome X à silencer est-il fait, et quand ?
• Comment l'état inactif est-il maintenu au cours des divisions cellulaires ultérieures ?
• Qu'est-ce que le biais de l'inactivation de l'X et pourquoi est-il important ?

Key concepts

• Compensation de dose
• Inactivation de l'X aléatoire vs empreinte
• Comptage et choix
• Maintien clonal de l'état inactif
• Mosaïcisme fonctionnel
• Biais de l'inactivation de l'X
• Corps de Barr (X inactif condensé)

Key theories

Lyon hypothesis

Lyon a proposé que tôt dans le développement féminin, un chromosome X est inactivé au hasard, que le choix est fixé et propagé de manière clonale, et que les femelles sont donc des mosaïques dans lesquelles certaines cellules expriment le X maternel et d'autres le X paternel.

Mechanisms

Tôt dans l'embryogenèse féminine, les cellules comptent leurs chromosomes X par rapport aux autosomes et sélectionnent un X pour rester actif et l'autre pour être silencié. Dans la plupart des tissus somatiques, le choix est aléatoire, générant une mosaïque de cellules exprimant soit le X maternel, soit le X paternel ; dans certains tissus, tels que les lignées extra-embryonnaires de certains mammifères, le X paternel est préférentiellement inactivé (inactivation de l'X empreinte). Une fois choisi, le chromosome X inactif est condensé en un corps de Barr hétérochromatique et l'état silencié est fidèlement copié à toutes les cellules descendantes. Les écarts par rapport à un rapport 50:50, appelés biais (skewing), surviennent par hasard ou par sélection de cellules exprimant un X particulier et peuvent influencer la manifestation des traits liés à l'X chez les femelles.

Clinical relevance

Étant donné que l'inactivation de l'X rend les femelles des mosaïques cellulaires, l'expression clinique des affections liées à l'X chez les femelles dépend de la proportion de cellules dans lesquelles le X mutant reste actif ; une inactivation fortement biaisée peut rendre une porteuse symptomatique ou, inversement, la protéger. Ce sujet explique pourquoi l'origine parentale et le hasard façonnent tous deux les phénotypes féminins ; il est descriptif et non un guide pour les tests ou les soins individuels.

Epidemiology

L'inactivation de l'X est une caractéristique universelle des cellules somatiques des femelles mammifères plutôt qu'un état pathologique. Le biais du rapport d'inactivation est courant à un degré léger dans la population féminine générale et sa fréquence augmente avec l'âge et chez les porteuses de certaines mutations liées à l'X.

History

Mary Lyon a proposé l'hypothèse du chromosome X unique actif en 1961 pour concilier le mosaïcisme de la couleur du pelage chez les souris femelles avec l'observation cytologique du corps de Barr et avec la compensation de dose. Au cours des décennies suivantes, les aspects de choix aléatoire, de maintien clonal et de biais ont été confirmés chez les mammifères, et des revues de la fin des années 1990 et des années 2010 ont intégré ce principe avec la machinerie moléculaire sous-jacente.

Key figures

• Mary F. Lyon
• Edith Heard
• Philip Avner
• Stanley Gartler

Seminal works

• lyon-1961
• heard-1997
• galupa-heard-2018

Frequently asked questions

L'inactivation de l'X silencia-t-elle l'intégralité du chromosome X ?

La majeure partie du chromosome X inactif est silenciée, mais un sous-ensemble de gènes échappe à l'inactivation et continue d'être exprimé à partir des deux chromosomes X, ce qui explique en partie pourquoi les différences de dose liées à l'X ne sont pas absolues.

Qu'est-ce que le biais de l'inactivation de l'X ?

Le biais est un écart par rapport au mélange approximativement égal attendu de cellules utilisant chaque X. Il peut survenir par hasard ou parce que les cellules exprimant un X sont favorisées, et il peut influencer si une femme porteuse d'une mutation liée à l'X présente des caractéristiques de l'affection.