ARN XIST et mécanismes de silençage du chromosome X

Le silençage du chromosome X inactif est orchestré par XIST, un ARN long non codant transcrit à partir du centre d'inactivation du chromosome X. XIST est exprimé uniquement à partir du futur chromosome X inactif, se propage le long de ce chromosome en cis et recrute la machinerie de la chromatine qui le convertit en hétérochromatine réprimée transcriptionnellement. Ce sujet aborde la cascade moléculaire qui établit et maintient le silençage du chromosome X.

Definition

L'ARN XIST est un ARN long non codant exprimé à partir du centre d'inactivation du chromosome X inactif qui recouvre ce chromosome en cis et déclenche les changements de chromatine responsables du silençage du chromosome X.

Scope

Ce sujet couvre le centre d'inactivation du chromosome X et le transcrit XIST, le revêtement du chromosome limité en cis, le recrutement de modifications répressives des histones et la méthylation de l'ADN, le rôle des transcrits antisens et régulateurs, ainsi que la distinction entre les phases d'initiation et de maintien. Il s'agit d'un exposé mécanistique, de niveau de référence, et ne fournit pas de conseils cliniques.

Core questions

• Qu'est-ce que XIST et pourquoi n'est-il exprimé qu'à partir du chromosome X inactif ?
• Comment XIST se propage-t-il le long du chromosome à partir duquel il est transcrit et le silencia-t-il ?
• Quelles modifications de la chromatine convertissent le chromosome X en hétérochromatine stable ?
• Comment distingue-t-on l'initiation et le maintien du silençage ?

Key concepts

• Centre d'inactivation du chromosome X (Xic)
• ARN long non codant XIST
• Revêtement chromosomique limité en cis
• Complexes répresseurs Polycomb et méthylation de H3K27
• Hypoacétylation des histones et changements de H4
• Méthylation de l'ADN des îlots CpG
• Initiation versus maintien du silençage

Key theories

Modèle de silençage par ARN non codant agissant en cis

L'inactivation du chromosome X est initiée par l'ARN XIST qui agit uniquement sur le chromosome qui le produit, le recouvrant et nucléant la chromatine répressive de sorte que le silençage se propage du centre d'inactivation du chromosome X à travers le chromosome.

Mechanisms

Le silençage est contrôlé à partir du centre d'inactivation du chromosome X, où le gène XIST est exprimé exclusivement à partir du chromosome X inactif. Le transcrit XIST, un grand ARN non codant retenu dans le noyau, se propage en cis pour recouvrir le chromosome à partir duquel il est produit. Ce revêtement recrute des complexes modificateurs de la chromatine, y compris des complexes Polycomb qui déposent des marques histones répressives telles que la triméthylation de l'histone H3 sur la lysine 27, ainsi que l'hypoacétylation des histones et, au niveau des promoteurs de gènes, la méthylation de l'ADN. Ces marques combinées établissent une hétérochromatine transcriptionnellement silencieuse pendant une fenêtre d'initiation précoce du développement, après quoi l'état inactif est verrouillé et maintenu en grande partie indépendamment de l'expression continue de XIST et est fidèlement propagé par division cellulaire. Des expériences de délétion ciblée ont montré que XIST est requis en cis pour qu'un chromosome soit inactivé.

Clinical relevance

La compréhension de la voie de silençage pilotée par XIST clarifie comment un chromosome entier peut être épigénétiquement silencié et pourquoi les gènes qui échappent à cette machinerie restent exprimés de manière biallélique. Ce sujet étaye l'interprétation des effets de dosage liés à l'X et de la recherche sur la réactivation des gènes silenciés ; il est descriptif et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

History

Le centre d'inactivation du chromosome X a été cartographié dans une région du chromosome X dont la délétion empêche l'inactivation, et en 1991, Brown et ses collègues ont identifié XIST comme un gène exprimé uniquement à partir du chromosome X inactif. L'année suivante, le transcrit XIST humain a été caractérisé comme un grand ARN non codant, conservé et localisé dans le noyau. En 1996, la délétion ciblée de Xist chez la souris a démontré que le transcrit est requis en cis pour l'inactivation, consolidant le modèle de l'ARN non codant que des travaux ultérieurs ont étendu avec des mécanismes détaillés de la chromatine et de l'architecture chromosomique.

Key figures

• Carolyn J. Brown
• Huntington F. Willard
• Neil Brockdorff
• Sohaila Rastan
• Edith Heard

Seminal works

• brown-1991
• brown-1992
• penny-1996

Frequently asked questions

Quel type de molécule est XIST ?

XIST est un ARN long non codant : il est transcrit mais non traduit en protéine, et il fonctionne comme un ARN qui recouvre physiquement le chromosome X inactif et recrute des facteurs de silençage.

XIST est-il nécessaire pour maintenir le chromosome X silencieux indéfiniment ?

XIST est essentiel pour initier l'inactivation, mais une fois que l'état inactif est établi, il est maintenu en grande partie par des marques de chromatine stables et la méthylation de l'ADN, de sorte que le maintien devient moins dépendant de l'expression continue de XIST.