Tests toxicologiques et évaluation réglementaire

Les tests toxicologiques constituent l'ensemble structuré de procédures expérimentales utilisées pour caractériser les effets indésirables des produits chimiques, des médicaments et d'autres agents, et pour étayer les décisions concernant leur innocuité. Ils englobent des études sur animaux entiers de durées variées, des méthodes basées sur des cellules et des tissus, ainsi que des cadres mécanistiques, et ils alimentent les étapes d'identification des dangers et de relation dose-réponse de l'évaluation réglementaire des risques.

Definition

Les tests toxicologiques et l'évaluation réglementaire constituent la discipline qui s'intéresse à la conception, à la réalisation et à l'interprétation d'expériences qui identifient et quantifient les propriétés dangereuses des substances, et à la traduction de ces résultats en caractérisations des dangers et de la relation dose-réponse qui sous-tendent l'évaluation réglementaire de la sécurité.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur sur la manière dont la toxicité est mesurée et interprétée. Il regroupe les principaux modes de test : les études de courte durée (aiguës) et la DL50 historique, les études à doses répétées sur des périodes subchroniques et chroniques, les modèles in vitro et basés sur des cellules proposés comme alternatives à l'expérimentation animale, ainsi que l'utilisation de biomarqueurs et de voies de résultats indésirables (adverse outcome pathways) pour relier les mesures au mécanisme. Il les traite comme des sujets méthodologiques, et non comme des protocoles d'utilisation, et ne fournit pas d'instructions de test ni de déterminations de sécurité pour des substances spécifiques.

Sub-topics

• Tests de toxicité aiguë et DL50
• Biomarqueurs et voies de résultats indésirables
• Modèles de toxicité in vitro et essais basés sur des cellules
• Tests de toxicité subchronique et chronique

Core questions

• Quels effets indésirables un agent produit-il, et à quels niveaux d'exposition ?
• Comment la durée et la voie d'exposition façonnent-elles la toxicité observée ?
• Comment les preuves mécanistiques et in vitro peuvent-elles réduire, affiner ou remplacer les tests sur animaux entiers ?
• Comment les résultats des tests sont-ils traduits en identification des dangers et en évaluation de la relation dose-réponse pour les décisions réglementaires ?

Key concepts

• Identification des dangers et évaluation de la relation dose-réponse
• Tests aigus versus tests à doses répétées
• Niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) et dose de référence
• Les 3R (remplacement, réduction, raffinement)
• Méthodes in vitro et alternatives
• Voies de résultats indésirables (Adverse Outcome Pathways)
• Bonnes Pratiques de Laboratoire et harmonisation des lignes directrices de test

Mechanisms

Les stratégies de test sont organisées autour de la durée d'exposition et du niveau biologique. Les études aiguës sondent les effets d'une exposition unique ou de courte durée ; les études subchroniques et chroniques exposent les animaux de manière répétée pour détecter les effets cumulatifs, spécifiques à un organe et retardés, et pour estimer des seuils tels que le NOAEL. Les systèmes in vitro utilisent des cellules et des tissus pour interroger des mécanismes toxiques spécifiques avec un débit plus élevé et sans animaux entiers. À travers ces approches, le cadre des voies de résultats indésirables (adverse outcome pathway) relie un événement moléculaire initiateur à un résultat pertinent sur le plan réglementaire, fournissant l'échafaudage mécanistique qui aide à intégrer les données in vitro, les biomarqueurs et les données in vivo dans une évaluation cohérente.

Clinical relevance

Les méthodes de ce domaine génèrent les preuves de sécurité sur lesquelles s'appuient les régulateurs et les cliniciens lors de l'évaluation des médicaments et des agents environnementaux. Comprendre comment les données de toxicité sont produites et ce qu'elles peuvent ou ne peuvent pas montrer fait partie de l'évaluation critique des preuves dans les sciences de la santé. Cette entrée est descriptive de la méthodologie des tests et ne constitue pas une base pour le diagnostic, la gestion de l'exposition ou les décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

À l'échelle internationale, les tests de toxicité sont régis par des lignes directrices harmonisées (notamment les Lignes directrices de l'OCDE pour les essais de produits chimiques) et par les normes de Bonnes Pratiques de Laboratoire, avec des cadres réglementaires tels que les directives de l'ICH pour les produits pharmaceutiques. Depuis la vision du National Research Council de 2007 pour les tests de toxicité, le domaine a de plus en plus mis l'accent sur les approches basées sur les mécanismes et sans animaux, bien que l'acceptation réglementaire des méthodes alternatives reste un domaine actif et en évolution plutôt qu'une norme établie.

History

Les tests de toxicité modernes sont nés des efforts du début du XXe siècle pour standardiser la mesure de la létalité aiguë et ont été formalisés par des lignes directrices nationales et internationales après le milieu du siècle. La DL50 a autrefois dominé les tests aigus mais a été progressivement remplacée par des procédures utilisant moins d'animaux. Le rapport de 2007 du National Research Council a présenté une vision influente d'un passage des tests descriptifs sur animaux entiers vers des approches basées sur les mécanismes, principalement in vitro, une réorientation qui continue de façonner le domaine.

Debates

Dans quelle mesure l'expérimentation animale peut-elle être remplacée par des méthodes in vitro et computationnelles ?

Il existe un large consensus sur la réduction de l'utilisation des animaux, mais un désaccord sur la mesure dans laquelle les méthodes alternatives actuelles peuvent reproduire les réponses intégrées de l'organisme entier dont les décisions réglementaires ont historiquement dépendu.

Key figures

• Thomas Hartung
• Robert Kavlock
• Raymond Tice

Seminal works

• nrc-2007
• hartung-2009-nature

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre danger et risque dans les tests de toxicité ?

Le danger est la capacité intrinsèque d'une substance à causer un préjudice, que les tests caractérisent ; le risque dépend en outre de l'exposition. Les tests de toxicité établissent principalement le danger et la relation dose-réponse, qui sont ensuite combinés avec les informations d'exposition dans l'évaluation des risques.

Que sont les 3R ?

Les 3R désignent le remplacement, la réduction et le raffinement de l'utilisation des animaux dans les tests. Ils constituent un principe directeur pour le développement de méthodes in vitro et basées sur les mécanismes, ainsi que pour les procédures qui minimisent le nombre d'animaux requis.