Tests de toxicité aiguë et DL50

Les tests de toxicité aiguë caractérisent les effets indésirables produits par une exposition unique, ou par plusieurs expositions sur une courte période (conventionnellement jusqu'à 24 heures), à une substance. Leur métrique classique est la DL50, la dose estimée létale pour la moitié d'une population testée, bien que les lignes directrices contemporaines se soient largement éloignées de la génération d'une DL50 précise au profit de méthodes utilisant beaucoup moins d'animaux.

Definition

Les tests de toxicité aiguë sont l'évaluation des effets indésirables survenant après une exposition unique ou de courte durée à une substance ; la DL50 (dose létale médiane) est une dose estimée statistiquement, censée provoquer la mort chez 50 % d'une population exposée, historiquement utilisée pour exprimer la puissance létale aiguë.

Scope

Cette entrée couvre le concept et l'historique de la DL50, l'évolution des protocoles axés sur la létalité vers des procédures telles que les méthodes 'up-and-down' (montée-descente) et à dose fixe, l'utilisation des données aiguës dans la classification des dangers, et les limites des tests à exposition unique. Il s'agit d'un sujet méthodologique qui ne fournit pas de protocoles de test, de seuils d'exposition ou de directives de gestion des intoxications pour des substances spécifiques.

Core questions

• Quels effets indésirables, y compris la mort, résultent d'une exposition unique ou de courte durée ?
• Quel niveau de dose marque le début d'une toxicité aiguë grave ?
• Comment estimer la puissance aiguë tout en minimisant l'utilisation et la souffrance animales ?
• Comment les résultats des tests aigus contribuent-ils à la classification et à l'étiquetage des dangers ?

Key concepts

• Dose létale médiane (DL50)
• Courbe dose-réponse et sa pente
• Procédure 'up-and-down' (montée-descente)
• Procédure à dose fixe
• Méthode de la classe toxicologique aiguë
• Voie d'exposition (orale, cutanée, inhalation)
• Classification des dangers (catégories SGH)

Mechanisms

Les tests aigus exposent les animaux une seule fois et observent les effets résultants sur une période définie. Dans l'approche classique, des doses graduées sont administrées à des groupes et la proportion de réponses est ajustée à un modèle dose-réponse pour estimer la DL50 et la pente de la courbe, tel que formalisé par Trevan. Les conceptions séquentielles modernes, telles que la procédure 'up-and-down' (montée-descente), ajustent plutôt la dose pour chaque animal successif en fonction du résultat précédent, convergeant vers une estimation de la puissance létale avec nettement moins d'animaux ; les méthodes à dose fixe et de classe toxicologique aiguë utilisent de manière similaire des niveaux de dose prédéfinis et des signes inférieurs à la mort pour attribuer une catégorie de danger plutôt qu'une DL50 précise.

Clinical relevance

Les données de toxicité aiguë informent la classification des dangers, l'étiquetage et les informations de manipulation sécuritaire associées aux produits chimiques et médicinaux, et elles décrivent le type d'effets qu'une exposition unique importante peut produire. Cette entrée explique comment ces données sont générées et est uniquement descriptive ; elle ne constitue pas une base pour la gestion des expositions ou des intoxications chez les individus.

Evidence & guidelines

Les tests de toxicité orale aiguë sont régis par des lignes directrices harmonisées de l'OCDE, incluant la procédure 'up-and-down' (TG 425), la procédure à dose fixe (TG 420) et la méthode de la classe toxicologique aiguë (TG 423), qui ont ensemble largement remplacé le test conventionnel de la DL50 (ancienne TG 401). Les résultats sont mis en correspondance avec des catégories de danger harmonisées au niveau international dans le cadre du Système Général Harmonisé (SGH). Ces lignes directrices sont périodiquement révisées, et la tendance est aux protocoles qui réduisent le nombre d'animaux et la dépendance à la létalité comme critère d'évaluation.

History

La DL50 a été introduite par J. W. Trevan en 1927 comme un moyen de quantifier la variabilité inhérente des réponses biologiques aux doses toxiques, et elle est devenue l'expression standard de la puissance létale aiguë pendant une grande partie du XXe siècle. Les critiques scientifiques et éthiques croissantes des tests basés sur la mort animale ont conduit au développement de protocoles séquentiels et à dose fixe raffinés dans les années 1980 et après, exemplifiés par la procédure 'up-and-down' de Bruce, et ont culminé avec la suppression de la ligne directrice conventionnelle de la DL50 au profit de méthodes utilisant moins d'animaux.

Debates

La DL50 précise est-elle un critère réglementaire pertinent ?

Les critiques soutiennent qu'un chiffre unique de létalité est très variable entre les laboratoires et les espèces et offre peu d'informations mécanistiques, ce qui motive son remplacement par des méthodes axées sur la classification ; les catégories résultantes sont plus grossières mais utilisent beaucoup moins d'animaux.

Key figures

• John William Trevan
• Robert D. Bruce
• Thomas Hartung

Seminal works

• trevan-1927
• bruce-1985
• oecd-tg425-2022

Frequently asked questions

La DL50 est-elle encore mesurée aujourd'hui ?

Une DL50 précise est rarement l'objectif aujourd'hui. Les lignes directrices actuelles utilisent des protocoles séquentiels ou à dose fixe qui estiment une catégorie de danger avec beaucoup moins d'animaux, et la ligne directrice conventionnelle du test de la DL50 a été retirée.

Pourquoi la toxicité aiguë est-elle exprimée par unité de poids corporel ?

Les doses sont exprimées en quantité par unité de poids corporel (par exemple mg/kg) afin que la puissance puisse être comparée entre animaux et espèces de tailles différentes ; il s'agit d'une convention du test, et non d'une recommandation pour un niveau d'exposition donné.