Tests de toxicité subchronique et chronique

Les tests de toxicité subchronique et chronique exposent les animaux à une substance de manière répétée sur une période prolongée afin de détecter les effets indésirables cumulatifs, spécifiques à un organe et retardés qu'une exposition unique ne permettrait pas de déceler. Les études subchroniques durent généralement une fraction de la durée de vie (couramment environ 90 jours chez les rongeurs), tandis que les études chroniques s'étendent sur une grande partie de la durée de vie, et toutes deux sont essentielles pour estimer les niveaux d'exposition en dessous desquels aucun effet indésirable n'est observé.

Definition

Les tests de toxicité subchronique et chronique comprennent des études à doses répétées dans lesquelles une substance est administrée pendant des semaines, voire la majeure partie de la vie d'un animal, afin d'identifier les organes cibles de la toxicité et d'estimer les relations dose-réponse, y compris le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) utilisé dans l'évaluation réglementaire.

Scope

Cette entrée aborde la justification des tests à doses répétées, la distinction entre les durées subaiguë, subchronique et chronique, les critères d'évaluation examinés (signes cliniques, chimie clinique, histopathologie), et la dérivation de points de référence tels que le NOAEL et la dose de référence (benchmark dose). Il s'agit d'un sujet méthodologique qui ne fournit ni protocoles de test ni seuils de sécurité spécifiques à une substance.

Core questions

• Quels organes et systèmes sont affectés par une exposition répétée, et à quelles doses ?
• Quelle est la dose la plus élevée à laquelle aucun effet indésirable n'est observé (le NOAEL) ?
• Comment les effets s'accumulent-ils ou changent-ils avec l'augmentation de la durée d'exposition ?
• Comment les résultats des études à doses répétées sont-ils utilisés pour dériver des valeurs de référence pour l'exposition humaine ?

Key concepts

• Exposition à doses répétées
• Durées subaiguë, subchronique et chronique
• Niveau sans effet indésirable observé (NOAEL)
• Niveau le plus faible avec effet indésirable observé (LOAEL)
• Modélisation de la dose de référence (benchmark dose)
• Toxicité pour les organes cibles et histopathologie
• Facteurs d'incertitude (de sécurité)

Mechanisms

Les études à doses répétées administrent des doses graduées à des groupes d'animaux sur une période définie et examinent une batterie de critères d'évaluation : poids corporel et consommation alimentaire, hématologie et chimie clinique, poids des organes et histopathologie détaillée. En comparant les groupes traités aux groupes témoins, les chercheurs identifient les organes cibles de la toxicité et la relation dose-réponse. La dose la plus élevée sans effet indésirable (NOAEL) et la dose la plus faible avec un effet (LOAEL) servent de points d'ancrage à l'évaluation ; de plus en plus, la modélisation de la dose de référence (benchmark dose modelling) ajuste l'ensemble des données dose-réponse pour estimer un niveau d'effet défini avec des intervalles de confiance, fournissant un point de référence plus statistiquement fondé. La référence choisie est ensuite divisée par des facteurs d'incertitude pour dériver des valeurs guides pour l'homme.

Clinical relevance

Les données de toxicité à doses répétées sont à la base des doses de référence, des doses journalières admissibles et des marges de sécurité que les régulateurs appliquent aux médicaments, aux additifs alimentaires et aux produits chimiques environnementaux. Comprendre comment ces points de référence sont dérivés soutient une évaluation critique des preuves de sécurité. Cette entrée décrit la méthodologie des tests et ne constitue pas une base pour fixer des limites d'exposition individuelles ou prendre des décisions cliniques.

Evidence & guidelines

Les tests à doses répétées sont standardisés par le biais de lignes directrices harmonisées de l'OCDE couvrant des durées allant de 28 jours (subaiguë) à 90 jours (subchronique, ex. TG 408) jusqu'aux études chroniques et combinées chronique/cancérogénicité (ex. TG 452, TG 453), avec des directives parallèles pour les produits pharmaceutiques sous ICH. La dérivation des points de départ a évolué du NOAEL vers des approches basées sur la dose de référence (benchmark dose), et ces lignes directrices sont périodiquement mises à jour. Le rapport de 2007 du National Research Council a remis en question la dépendance à long terme vis-à-vis des bioessais à vie chez les rongeurs et a plaidé en faveur d'alternatives basées sur les mécanismes.

History

Les bioessais animaux à doses répétées ont été établis au milieu du XXe siècle comme le principal moyen de détecter les effets qui n'apparaissent qu'avec une exposition prolongée, et ont été progressivement harmonisés par le biais des lignes directrices de l'OCDE et d'autres tests. Le NOAEL est devenu le point de référence standard pour la fixation des limites d'exposition humaine, complété plus tard par la modélisation de la dose de référence (benchmark dose modelling). La nature gourmande en ressources et de longue durée des études chroniques, en particulier les bioessais de cancérogénicité à vie, a été une motivation majeure pour le développement d'alternatives plus courtes et basées sur les mécanismes, préconisées dans la vision de 2007 du National Research Council.

Debates

Le NOAEL ou la dose de référence (benchmark dose) devrait-il être le point de départ standard ?

Le NOAEL est limité car il dépend des doses réellement testées et de la puissance de l'étude, tandis que la modélisation de la dose de référence (benchmark dose modelling) utilise l'ensemble de la courbe dose-réponse et fournit des intervalles de confiance ; de nombreux organismes préfèrent désormais la dose de référence lorsque les données le permettent, bien que le NOAEL reste largement utilisé.

Key figures

• Thomas Hartung

Seminal works

• oecd-tg408-2018
• oecd-tg452-2018
• nrc-2007

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre les tests de toxicité subchronique et chronique ?

La distinction réside dans la durée par rapport à la durée de vie de l'animal. Les études subchroniques exposent les animaux pendant une fraction de leur durée de vie (couramment environ 90 jours chez les rongeurs), tandis que les études chroniques s'étendent sur la majeure partie de celle-ci pour détecter les effets se développant lentement.

Qu'est-ce qu'un NOAEL ?

Le niveau sans effet indésirable observé (NOAEL) est la dose testée la plus élevée à laquelle aucun effet indésirable statistiquement ou biologiquement significatif n'est détecté. C'est un point de référence dérivé d'une étude, et non un niveau d'exposition garanti sans danger pour les individus.