Biomarqueurs et voies de résultats indésirables

Les biomarqueurs sont des indicateurs mesurables de processus biologiques, d'expositions ou d'effets. En toxicologie, ils sont utilisés pour détecter, quantifier et interpréter la réponse d'un organisme à un agent nocif. Les voies de résultats indésirables (VRI) sont des cadres structurés qui relient un événement initiateur moléculaire, via une séquence d'étapes biologiques clés, à un résultat indésirable préoccupant pour la réglementation, fournissant ainsi l'ossature mécanistique qui confère aux biomarqueurs leur signification interprétative.

Definition

Un biomarqueur est une caractéristique mesurée et évaluée objectivement comme un indicateur de processus biologiques normaux, de processus pathogènes ou de réponses à une exposition ou une intervention ; une voie de résultats indésirables est une construction conceptuelle qui organise les connaissances mécanistiques existantes reliant un événement initiateur moléculaire, via des événements clés mesurables, à un résultat indésirable pertinent pour l'évaluation des risques.

Scope

Cette entrée couvre la définition et la classification des biomarqueurs (d'exposition, d'effet et de susceptibilité), leur utilisation comme critères d'évaluation dans les tests de toxicité, et le cadre des voies de résultats indésirables qui relie les événements mécanistiques aux résultats. Elle explique comment les biomarqueurs et les VRI aident à intégrer les données in vitro, animales et humaines. Il s'agit d'un sujet méthodologique et conceptuel qui ne fournit pas de seuils diagnostiques ni d'interprétation clinique pour des marqueurs spécifiques.

Core questions

• Qu'indique un biomarqueur donné : exposition, effet ou susceptibilité ?
• Comment les biomarqueurs peuvent-ils être qualifiés et validés pour une utilisation dans l'évaluation de la toxicité ?
• Comment une voie de résultats indésirables relie-t-elle les événements moléculaires à un résultat préoccupant ?
• Comment les biomarqueurs et les VRI aident-ils à intégrer les données mécanistiques et in vitro dans l'évaluation des risques ?

Key concepts

• Biomarqueurs d'exposition, d'effet et de susceptibilité
• Événement initiateur moléculaire
• Événements clés et relations entre événements clés
• Résultat indésirable d'importance réglementaire
• Qualification et validation des biomarqueurs
• Critères d'évaluation de substitution
• Intégration des preuves in vitro et in vivo

Key theories

Cadre des voies de résultats indésirables (VRI)

Une manière structurée d'organiser les preuves mécanistiques comme une séquence allant d'un événement initiateur moléculaire, à travers des événements clés mesurables, jusqu'à un résultat indésirable, avec des relations définies entre les événements clés, destinée à rendre les données mécanistiques et in vitro utilisables pour la toxicologie réglementaire.

Mechanisms

Les biomarqueurs sont classés en fonction de ce qu'ils reflètent : biomarqueurs d'exposition (un agent ou son métabolite, ou son interaction moléculaire), biomarqueurs d'effet (un changement biochimique ou physiologique mesurable indiquant un dommage), et biomarqueurs de susceptibilité (facteurs qui modifient la réponse). Le cadre des voies de résultats indésirables organise les connaissances mécanistiques comme une chaîne qui commence par un événement initiateur moléculaire, la première interaction entre une substance et une cible biologique, se poursuit par une série d'événements clés mesurables à des niveaux croissants d'organisation biologique, et se termine par un résultat indésirable pertinent pour les décisions réglementaires. Les biomarqueurs se cartographient sur ces événements clés, permettant d'aligner les données des essais cellulaires et des études animales ou humaines le long d'un axe mécanistique commun et de les intégrer dans une évaluation basée sur le poids de la preuve.

Clinical relevance

Les biomarqueurs et les voies de résultats indésirables influencent de plus en plus la manière dont la sécurité des médicaments et des produits chimiques est évaluée et dont les preuves mécanistiques et non animales sont interprétées. La compréhension de ces concepts soutient l'évaluation critique des données de sécurité mécanistiques. Cette entrée est descriptive de la méthodologie et des concepts et ne constitue pas une base pour l'interprétation des résultats de biomarqueurs chez les individus ou pour les décisions cliniques.

Evidence & guidelines

Le cadre terminologique des biomarqueurs établi par le Biomarkers Definitions Working Group a été largement adopté, et les agences de réglementation mettent en œuvre des processus formels de qualification des biomarqueurs. Le concept de voie de résultats indésirables, introduit par Ankley et ses collègues en 2010, est soutenu par une base de connaissances internationale (l'AOP-Wiki et le programme AOP de l'OCDE) et est référencé dans les orientations évolutives sur les approches intégrées de test et d'évaluation. Ces cadres sont en développement et ne constituent pas encore une norme réglementaire uniforme pour tous les critères d'évaluation.

History

Les biomarqueurs ont une longue histoire en chimie clinique et en médecine du travail, mais leur cadre conceptuel a été consolidé par le Biomarkers Definitions Working Group en 2001, qui a standardisé les distinctions entre biomarqueurs, critères d'évaluation de substitution et critères d'évaluation cliniques. Le concept de voie de résultats indésirables a émergé de l'écotoxicologie avec la formulation d'Ankley et de ses collègues en 2010 et a ensuite été développé comme un outil général pour organiser la toxicologie mécanistique, comme discuté par Vinken, s'alignant sur la réorientation axée sur les mécanismes préconisée par le National Research Council en 2007.

Debates

Quel poids réglementaire les voies de résultats indésirables et les biomarqueurs associés peuvent-ils avoir ?

Les VRI offrent un moyen transparent d'intégrer les données mécanistiques et in vitro, mais la plupart des voies sont incomplètement caractérisées, et il y a une discussion continue sur le niveau de confiance et d'exhaustivité requis avant qu'elles puissent réellement orienter les décisions réglementaires plutôt que de simplement les soutenir.

Key figures

• Gerald Ankley
• Mathieu Vinken

Seminal works

• biomarkers-wg-2001
• ankley-2010
• vinken-2013

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre un biomarqueur d'exposition et un biomarqueur d'effet ?

Un biomarqueur d'exposition indique qu'un agent est entré dans l'organisme (par exemple, l'agent ou son métabolite), tandis qu'un biomarqueur d'effet indique un changement biologique mesurable résultant de cette exposition. Ils répondent à des questions différentes : si l'exposition a eu lieu versus si un dommage est en train de se développer.

Qu'est-ce qu'un événement initiateur moléculaire dans une voie de résultats indésirables ?

C'est la première interaction entre une substance et sa cible biologique qui déclenche la chaîne d'événements menant à un résultat indésirable. Il ancre la voie et constitue le point où les preuves mécanistiques, souvent in vitro, entrent dans le cadre.