Phosphorylation et déphosphorylation

La phosphorylation et la déphosphorylation sont l'addition et le retrait réversibles de groupes phosphate sur les protéines, la forme la plus répandue de contrôle post-traductionnel dans les cellules eucaryotes. Les protéines kinases fixent le phosphate de l'ATP à des résidus d'acides aminés spécifiques, et les protéines phosphatases le retirent ; l'équilibre entre ces activités opposées agit comme un interrupteur moléculaire qui active ou désactive les enzymes et les protéines de signalisation.

Definition

La phosphorylation est le transfert catalysé par une enzyme d'un groupe phosphate, généralement de l'ATP, sur un résidu de sérine, de thréonine ou de tyrosine d'une protéine par une kinase ; la déphosphorylation est son retrait par une phosphatase, et le cycle réversible régule l'activité de la protéine modifiée.

Scope

Cette entrée couvre la chimie de la phosphorylation des protéines, les rôles des kinases et des phosphatases, les résidus qui sont modifiés, et la manière dont la phosphorylation réversible sert d'interrupteur dans le métabolisme et la transduction du signal. C'est un sujet de référence en régulation enzymatique et ne fournit pas d'instructions cliniques ou thérapeutiques.

Core questions

• Comment l'ajout d'un groupe phosphate modifie-t-il l'activité d'une enzyme ?
• Pourquoi l'équilibre kinase-phosphatase, plutôt que l'un ou l'autre seul, détermine-t-il l'état régulateur ?
• Quels résidus d'acides aminés sont phosphorylés et pourquoi cela est-il important ?
• Comment la phosphorylation réversible propage-t-elle les signaux à travers une cellule ?

Key concepts

• Protéines kinases et transfert de phosphate dépendant de l'ATP
• Protéines phosphatases et élimination du phosphate
• Phosphorylation de la sérine, de la thréonine et de la tyrosine
• Équilibre kinase-phosphatase
• Cascades de phosphorylation et amplification du signal
• Domaines de liaison aux phosphopeptides (par exemple, SH2)

Key theories

La phosphorylation réversible comme interrupteur régulateur

Krebs et Beavo ont synthétisé des preuves que des kinases et phosphatases opposées créent un interrupteur réversible contrôlant l'activité enzymatique, établissant la phosphorylation comme un principe régulateur général plutôt qu'un cas particulier.

Mechanisms

Une protéine kinase catalyse le transfert du gamma-phosphate de l'ATP sur le groupe hydroxyle d'un résidu de sérine, de thréonine ou de tyrosine, introduisant un groupe volumineux et chargé négativement qui modifie la structure locale et l'électrostatique. Ce changement de conformation et de charge peut activer ou désactiver l'enzyme cible ou créer ou détruire une surface de liaison pour des protéines partenaires ; des modules spécialisés tels que les domaines SH2 reconnaissent les résidus phosphorylés et assemblent ainsi des complexes de signalisation. Puisque la modification est réversible, les protéines phosphatases retirent le phosphate et réinitialisent la protéine, de sorte que la phosphorylation à l'état d'équilibre de tout site reflète les activités relatives de la kinase et de la phosphatase opposées. Disposées en séquence, les kinases forment des cascades qui amplifient et intègrent les signaux. Le génome humain code un large complément de kinases, soulignant à quel point ce mécanisme est central pour la régulation cellulaire.

Clinical relevance

La phosphorylation dérégulée est centrale dans de nombreuses voies pathologiques, et les protéines kinases comptent parmi les cibles médicamenteuses les plus activement recherchées, le sujet est donc fondamental pour la biochimie en médecine. Cette entrée décrit le mécanisme sous-jacent à titre de référence et ne constitue pas une base pour les décisions diagnostiques ou thérapeutiques.

History

La phosphorylation réversible des protéines a été découverte dans les années 1950 par Krebs et Fischer grâce à leurs travaux sur l'activation de la glycogène phosphorylase, pour lesquels ils ont ensuite partagé un prix Nobel. La revue de Krebs et Beavo de 1979 a consolidé le principe à travers de nombreuses enzymes, et la reconnaissance de la phosphorylation de la tyrosine l'a étendue à la croissance et à la signalisation. Le catalogage du kinome humain en 2002 par Manning et ses collègues a ensuite cartographié l'ensemble complet des protéines kinases humaines, encadrant l'étude moderne de la régulation basée sur la phosphorylation.

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-beavo-1979
• hunter-1995
• manning-2002

Frequently asked questions

Pourquoi la phosphorylation est-elle appelée une modification réversible ?

Parce qu'une kinase ajoute le groupe phosphate et qu'une phosphatase peut le retirer, la même protéine peut être commutée entre les états phosphorylé et déphosphorylé.

Quels acides aminés sont les plus couramment phosphorylés ?

Dans les protéines eucaryotes, les résidus de sérine, de thréonine et de tyrosine sont les cibles habituelles, car leurs groupes hydroxyle peuvent accepter le phosphate transféré.