Agrégation familiale et héritabilité

L'agrégation familiale décrit l'observation selon laquelle une maladie survient plus fréquemment chez les proches des personnes atteintes que dans la population générale, et l'héritabilité quantifie la part de la variation du risque de maladie au sein d'une population qui peut être attribuée aux différences génétiques. Ensemble, ils constituent le point de départ de l'épidémiologie génétique : l'agrégation signale que les gènes peuvent jouer un rôle, et l'héritabilité en estime l'ampleur.

Definition

L'agrégation familiale est la tendance d'une maladie à survenir plus fréquemment chez les proches biologiques que ce qui serait attendu par le hasard, et l'héritabilité est la proportion de la variation phénotypique au sein d'une population qui est attribuable à la variation génétique parmi ses membres.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont l'agrégation des maladies au sein des familles est détectée et mesurée, le concept et l'interprétation de l'héritabilité, les plans d'étude sur les jumeaux et les familles utilisés pour l'estimer, ainsi que les malentendus courants que ces estimations peuvent engendrer. Il est présenté comme un sujet méthodologique et de niveau populationnel, et non comme un outil de prédiction de maladie au sein d'une famille individuelle.

Core questions

• La maladie survient-elle plus souvent chez les proches des personnes atteintes que dans la population générale ?
• Quelle est la part de la variation du risque de maladie due aux différences génétiques par rapport aux différences environnementales ?
• Comment distinguer l'environnement familial partagé des gènes partagés ?
• Que signifie une estimation de l'héritabilité, et que ne signifie-t-elle pas ?

Key concepts

• Agrégation familiale
• Héritabilité (au sens strict et au sens large)
• Études sur les jumeaux (concordance monozygote versus dizygote)
• Études familiales et d'adoption
• Biais de confusion lié à l'environnement partagé
• Nature spécifique à la population de l'héritabilité
• Héritabilité manquante

Mechanisms

Les proches partagent à la fois des gènes et, souvent, des environnements, de sorte que la maladie peut s'agréger dans les familles pour l'une ou l'autre de ces raisons. L'épidémiologie génétique les distingue en comparant des proches qui diffèrent par leur degré de parenté génétique tout en partageant l'environnement à des degrés divers — le plus classiquement en contrastant la concordance entre les jumeaux monozygotes, qui partagent essentiellement tous leurs gènes, et les jumeaux dizygotes, qui en partagent environ la moitié. La similarité excessive des jumeaux identiques, après avoir pris en compte l'environnement partagé, est utilisée pour estimer l'héritabilité. L'héritabilité est une propriété d'une population particulière à un moment donné et reflète la variance attribuable aux gènes dans le contexte des expositions de cette population ; elle ne décrit pas la mesure dans laquelle la maladie d'une personne est « génétique », ni si le trait peut être modifié par une intervention.

Clinical relevance

Des antécédents familiaux positifs sont un marqueur reconnu de risque élevé pour de nombreuses maladies chroniques et sont largement utilisés dans l'évaluation des risques. En tant que sujet de référence, cette entrée explique pourquoi les maladies s'agrègent dans les familles et comment cette agrégation est quantifiée ; elle décrit la structure du risque au niveau de la population et ne constitue pas une base pour la prédiction génétique individuelle ou le conseil génétique.

Epidemiology

Les études sur les jumeaux ont produit des estimations d'héritabilité modérées à élevées pour de nombreuses maladies chroniques, mais ces mêmes études soulignent le rôle substantiel des facteurs non héréditaires : de vastes analyses de cohortes de jumeaux de Suède, du Danemark et de Finlande ont attribué la majorité de la variation de la plupart des cancers à des causes environnementales plutôt qu'héréditaires, tout en détectant une composante héréditaire mesurable pour plusieurs localisations.

History

L'estimation quantitative de l'héritabilité découle de la génétique quantitative du début du XXe siècle, qui a formalisé la partition de la variance phénotypique en composantes génétiques et environnementales. Les plans d'étude sur les jumeaux et les familles ont été adoptés par la recherche médicale pour étudier les maladies chroniques, et de grands registres de jumeaux basés sur la population à la fin du XXe siècle ont permis des estimations robustes de l'héritabilité. L'ère génomique a ensuite affiné à la fois le concept et ses idées fausses, car les estimations issues des études familiales ont été comparées à la variation héréditaire beaucoup plus faible expliquée par les variants génétiques directement mesurés.

Debates

Que nous dit réellement une estimation de l'héritabilité ?

L'héritabilité est fréquemment mal interprétée comme la part génétique de la maladie d'un individu ou comme une constante biologique fixe, alors qu'il s'agit d'un rapport de variance spécifique à une population et à un contexte, qui peut changer avec l'environnement et ne dit rien sur la modifiabilité.

Pourquoi les variants mesurés expliquent-ils si peu de l'héritabilité estimée ?

L'écart entre l'héritabilité inférée des études familiales et la fraction plus petite expliquée par les variants génétiques identifiés — l'« héritabilité manquante » — soulève des questions sur les variants non découverts, les hypothèses des modèles de jumeaux et la manière dont l'héritabilité est partitionnée.

Key figures

• Paul Lichtenstein
• Peter Visscher
• Naomi Wray

Seminal works

• visscher-2008
• lichtenstein-2000
• manolio-2009

Frequently asked questions

Si une maladie a une héritabilité élevée, cela signifie-t-il que l'environnement n'a pas d'importance ?

Non. L'héritabilité décrit la part de variation dans une population spécifique sous sa gamme d'expositions actuelle ; une estimation élevée peut coexister avec des effets environnementaux importants, et modifier l'environnement peut changer à la fois le taux de maladie et l'héritabilité elle-même.

Comment les études sur les jumeaux séparent-elles les gènes de l'environnement familial ?

Elles comparent la concordance de la maladie entre les jumeaux identiques, qui partagent presque tous leurs gènes, et les jumeaux fraternels, qui en partagent environ la moitié, tandis que les deux types de jumeaux partagent généralement un environnement d'éducation similaire ; la concordance plus élevée chez les jumeaux identiques est utilisée pour estimer la contribution génétique.