Hérédité multifactorielle (complexe)

L'hérédité multifactorielle décrit les caractères et les troubles qui résultent de l'action combinée de multiples variants génétiques et d'un ou plusieurs facteurs environnementaux. Étant donné que des influences à la fois héréditaires et externes y contribuent, les caractères multifactoriels se regroupent au sein des familles sans suivre les schémas de ségrégation clairs des affections mendéliennes monogéniques, et le risque de maladie est souvent modélisé comme le franchissement d'un seuil sur une prédisposition continue sous-jacente.

Definition

L'hérédité multifactorielle (complexe) est la détermination d'un caractère ou d'une maladie par la contribution conjointe de variations à de multiples loci génétiques et de facteurs environnementaux, produisant une variation continue ou une prédisposition graduée plutôt que de simples schémas mendéliens.

Scope

Cette entrée aborde le modèle multifactoriel, le concept de seuil de prédisposition utilisé pour les troubles discrets (présents/absents), l'agrégation familiale et le risque de récurrence, ainsi que la nature combinée génétique et environnementale des affections courantes. Il s'agit d'un sujet de génétique conceptuelle qui explique comment ces caractères sont étudiés, et non d'une orientation clinique pour les individus.

Core questions

• Comment les gènes et l'environnement produisent-ils conjointement un caractère ou une maladie ?
• Comment une prédisposition continue et multifactorielle donne-t-elle naissance à un trouble présent ou absent ?
• Pourquoi les affections multifactorielles s'agrègent-elles dans les familles sans respecter les ratios de ségrégation mendéliens ?

Key concepts

• Contribution génétique et environnementale
• Modèle de seuil de prédisposition
• Agrégation familiale
• Risque de récurrence chez les proches
• Interaction gène-environnement
• Distribution continue de la prédisposition

Key theories

Modèle de seuil de prédisposition

Les troubles discrets à causalité multifactorielle peuvent être modélisés comme une prédisposition sous-jacente continue, normalement distribuée, combinant des contributions génétiques et environnementales ; la condition ne se manifeste que chez les individus dont la prédisposition dépasse un seuil, ce qui explique le risque de récurrence gradué chez les proches.

Mechanisms

Dans le modèle multifactoriel, de nombreux variants génétiques à faible effet se combinent de manière additive avec les expositions environnementales pour déterminer la position d'un individu sur une échelle continue. Pour les caractères mesurés de manière continue, cette échelle est le phénotype lui-même ; pour les troubles présents ou absents, le modèle de seuil de prédisposition le considère comme une prédisposition inobservée, la maladie apparaissant une fois que la prédisposition dépasse un seuil. Les proches partagent une partie des influences génétiques et parfois environnementales, de sorte que leurs prédispositions sont corrélées et le risque de récurrence diminue avec la diminution du degré de parenté — un schéma distinct des probabilités fixes de l'hérédité mendélienne. Étant donné que les ensembles de gènes et les environnements sont importants, le même trouble peut résulter de différentes combinaisons de facteurs contributifs.

Clinical relevance

L'hérédité multifactorielle décrit le schéma causal sous-jacent à la plupart des maladies chroniques courantes et à de nombreuses malformations congénitales, et elle encadre la manière dont les antécédents familiaux sont interprétés comme un indicateur de risque plutôt qu'un prédicteur déterministe. Elle est présentée pour aider à comprendre comment ces risques sont étudiés au niveau de la population et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou la prise en charge individuelle.

Epidemiology

La plupart des troubles courants — y compris le diabète de type 2, les maladies coronariennes, l'hypertension et de nombreuses anomalies congénitales — présentent une hérédité multifactorielle, comme en témoignent l'agrégation familiale, des risques de récurrence élevés mais non mendéliens chez les proches, et une concordance gémellaire incomplète qui impliquent conjointement les gènes et l'environnement.

History

Le cadre multifactoriel a mûri à partir de la synthèse polygénique de Fisher et a été étendu aux maladies discrètes grâce au modèle de seuil de prédisposition de Falconer du milieu du XXe siècle, ce qui a permis aux généticiens quantitatifs d'analyser les troubles tout-ou-rien en utilisant la même logique continue. L'ère de la génomique a ensuite identifié de nombreux variants communs contributifs et a reformulé des questions de longue date sur la part du risque de maladie multifactorielle que la génétique peut expliquer.

Debates

Dans quelle mesure les variants communs identifiés rendent-ils compte du risque de maladie multifactorielle ?

Les études d'association pangénomiques ont identifié de nombreux variants à faible effet, mais pour la plupart des maladies multifactorielles, ceux-ci n'expliquent qu'une fraction limitée de l'héritabilité estimée, laissant ouvertes les questions sur les rôles relatifs des variants communs supplémentaires, des variants rares, des interactions et de l'environnement.

Key figures

• Douglas Falconer
• Ronald A. Fisher
• Newton Morton
• Peter Visscher

Seminal works

• falconer-mackay-1996
• visscher-2008
• manolio-2009

Frequently asked questions

Qu'explique le modèle de seuil de prédisposition ?

Il explique comment un trouble, qu'il soit présent ou absent, peut résulter de nombreuses petites contributions génétiques et environnementales : celles-ci s'additionnent pour former une prédisposition continue, et la condition n'apparaît que lorsque la prédisposition d'un individu dépasse un seuil.

Pourquoi des antécédents familiaux augmentent-ils le risque sans garantir une maladie multifactorielle ?

Les proches partagent une partie des influences génétiques et environnementales qui contribuent à la prédisposition, de sorte que le risque est élevé, mais comme aucun facteur n'est déterminant, la maladie n'est pas certaine de réapparaître.