Repliement des protéines

Le repliement des protéines est le processus par lequel une chaîne polypeptidique atteint sa structure tridimensionnelle fonctionnelle, régie par la thermodynamique et assistée dans la cellule par des chaperons moléculaires.

Definition

Le repliement des protéines est le processus spontané ou assisté par lequel un polypeptide non structuré adopte sa conformation native, biologiquement active, déterminée en grande partie par sa séquence d'acides aminés dans des conditions physiologiques.

Scope

Ce sujet aborde les bases thermodynamiques du repliement, le contenu informationnel de la séquence d'acides aminés, l'énigme cinétique de la rapidité du repliement, la représentation du paysage énergétique (en entonnoir), la dénaturation et le repliement, ainsi que la machinerie cellulaire — les chaperons — qui assiste le repliement. Il traite le repliement comme un problème physico-chimique.

Core questions

• La séquence d'acides aminés détermine-t-elle à elle seule la structure native ?
• Comment une protéine peut-elle se replier rapidement malgré un nombre astronomique de conformations possibles ?
• Quelles forces thermodynamiques régissent le repliement ?
• Qu'est-ce qui ne va pas lorsque les protéines se replient mal ?

Key theories

Hypothèse thermodynamique d'Anfinsen

Anfinsen a démontré qu'une protéine dénaturée peut se replier vers son état natif in vitro, concluant que la structure native est la conformation thermodynamiquement la plus stable, entièrement encodée par la séquence d'acides aminés.

Paradoxe de Levinthal et l'entonnoir de repliement

Levinthal a souligné qu'un échantillonnage aléatoire de toutes les conformations prendrait plus de temps que l'âge de l'univers, impliquant que le repliement suit des voies définies ; la résolution moderne est un paysage énergétique en forme d'entonnoir qui guide la chaîne vers l'état natif.

Mechanisms

Le repliement est principalement dicté par l'effet hydrophobe, qui enfouit les chaînes latérales non polaires loin de l'eau, tandis que les liaisons hydrogène, l'empilement de van der Waals et les interactions électrostatiques confèrent la spécificité. Plutôt que d'explorer toutes les conformations, la chaîne descend un paysage d'énergie libre en forme d'entonnoir vers le minimum natif ; dans les cellules, les chaperons, tels que les systèmes Hsp70 et chaperonines, préviennent l'agrégation et assistent le repliement sans spécifier la structure finale.

Clinical relevance

Le problème du repliement et son corollaire, le mauvais repliement, sont fondamentaux pour la chimie des protéines et la prédiction computationnelle de la structure ; le mauvais repliement et l'agrégation illustrent l'importance de la fidélité du repliement. Ce traitement est mécanistique et non prescriptif.

History

Les expériences de repliement de la ribonucléase d'Anfinsen au début des années 1960 ont établi l'hypothèse thermodynamique ; Levinthal a formulé le paradoxe cinétique en 1969 ; et la vision du paysage énergétique, développée au cours des années 1990, a réconcilié le repliement rapide avec le vaste espace conformationnel.

Key figures

• Christian Anfinsen
• Cyrus Levinthal
• Ken Dill
• Peter Wolynes

Seminal works

• anfinsen1973
• levinthal1969
• dill2012

Frequently asked questions

Qu'est-ce que la dénaturation des protéines ?

La dénaturation est la perte de la structure repliée d'une protéine — causée par la chaleur, un changement de pH ou des agents chimiques — ce qui abolit généralement sa fonction ; dans certains cas, elle est réversible après le rétablissement des conditions natives.

Quel est le rôle des chaperons ?

Les chaperons moléculaires se lient aux chaînes partiellement repliées pour prévenir le mauvais repliement et l'agrégation, et fournissent un environnement protégé pour le repliement, sans dicter la structure native finale encodée par la séquence.