Identification et modélisation du pharmacophore

Un pharmacophore est une description abstraite des caractéristiques moléculaires qu'un composé doit présenter, dans un arrangement spatial particulier, pour se lier à une cible et déclencher ou bloquer sa réponse biologique. L'identification et la modélisation du pharmacophore permettent de condenser une relation structure-activité en ses caractéristiques essentielles d'interaction, offrant ainsi un modèle pour comprendre l'activité et rechercher de nouvelles molécules actives.

Definition

Un pharmacophore est l'ensemble des caractéristiques stériques et électroniques (telles que les donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène, les groupes chargés ou ionisables, les régions hydrophobes et les cycles aromatiques) et de leur géométrie tridimensionnelle relative, nécessaires à une molécule pour interagir de manière optimale avec une cible biologique spécifique et pour déclencher (ou bloquer) sa réponse ; un modèle de pharmacophore est une représentation computationnelle de cet arrangement de caractéristiques.

Scope

Cet article aborde la définition d'un pharmacophore, les types de caractéristiques chimiques qu'il représente, la manière dont les modèles de pharmacophores sont dérivés d'ensembles de ligands actifs ou d'une structure cible, et comment ils sont utilisés dans le criblage virtuel et la conception. Il s'agit d'un matériel de référence et éducatif sur un concept de modélisation, et non d'une directive clinique.

Core questions

• Quelles caractéristiques moléculaires sont essentielles pour la liaison à une cible donnée, et comment sont-elles arrangées dans l'espace ?
• Comment un pharmacophore peut-il être inféré à partir d'un ensemble de composés actifs connus lorsque la structure de la cible est inconnue ?
• Comment un pharmacophore peut-il être dérivé directement du site de liaison d'une cible lorsque sa structure est connue ?
• Comment les modèles de pharmacophores sont-ils utilisés pour cribler et concevoir de nouvelles molécules actives ?

Key concepts

• Caractéristique de pharmacophore (donneur, accepteur, hydrophobe, aromatique, charge)
• Arrangement spatial des caractéristiques et contraintes géométriques
• Modélisation de pharmacophore basée sur le ligand
• Modélisation de pharmacophore basée sur la structure
• Hypothèse des caractéristiques communes (caractéristiques partagées)
• Conformation bioactive
• Criblage virtuel basé sur le pharmacophore
• Volumes exclus

Mechanisms

Un pharmacophore abstrait les interactions non covalentes spécifiques qu'un ligand établit avec sa cible — liaisons hydrogène, contacts électrostatiques et hydrophobes, et interactions aromatiques — en un ensemble de caractéristiques typées positionnées en trois dimensions. Lorsque la structure de la cible est inconnue, un modèle basé sur le ligand est construit en superposant plusieurs molécules actives dans leurs conformations bioactives candidates et en extrayant les caractéristiques et la géométrie qu'elles partagent ; lorsque la structure de la cible est disponible, un modèle basé sur la structure est dérivé de l'environnement chimique du site de liaison, parfois guidé par des cartes de positions d'interaction énergétiquement favorables. Les régions de volume exclu marquent l'espace occupé par la cible, que le ligand doit éviter. Le modèle résultant sert de requête : les molécules candidates sont criblées pour celles qui peuvent présenter des caractéristiques correspondantes dans l'arrangement requis, reliant ainsi le pharmacophore à l'activité prédite.

Clinical relevance

Les modèles de pharmacophores aident à expliquer pourquoi des composés structurellement divers peuvent partager la même activité et fournissent une base rationnelle pour la découverte et la conception de nouveaux ligands pour une cible. Le contenu est un éclairage éducatif sur une méthode computationnelle de conception de médicaments ; il décrit comment la reconnaissance moléculaire est modélisée et ne constitue pas une directive pour l'utilisation clinique d'un quelconque composé.

Evidence & guidelines

Les concepts et méthodes des pharmacophores sont documentés dans la littérature de revue sur la modélisation des pharmacophores et son rôle dans la découverte de médicaments, ainsi que dans les ouvrages de référence standard en chimie médicinale, étayés par des travaux computationnels fondamentaux sur la cartographie des interactions de liaison favorables. Il s'agit de principes de conception méthodologiques plutôt que de directives de pratique clinique.

History

L'idée du pharmacophore — qu'un ensemble défini de caractéristiques dans un arrangement défini sous-tend l'activité — a de profondes racines en chimie médicinale et est devenue computationnelle à mesure que la modélisation moléculaire a mûri. Les méthodes de cartographie des interactions favorables d'une cible, telles que l'analyse par sonde basée sur une grille de Goodford en 1985, ont soutenu le raisonnement basé sur la structure, tandis que les approches basées sur le ligand se sont développées pour inférer des caractéristiques partagées à partir d'ensembles de molécules actives. Dans les années 2000, la modélisation des pharmacophores et le criblage virtuel basé sur les pharmacophores sont devenus des outils établis, avec des revues examinant leurs applications et leurs limitations.

Key figures

• Peter Gund
• Peter Goodford
• Sheng-Yong Yang
• Camille Wermuth

Seminal works

• yang-2010
• goodford-1985

Frequently asked questions

Qu'est-ce qu'un pharmacophore ?

C'est un modèle abstrait des caractéristiques chimiques — telles que les donneurs et accepteurs de liaisons hydrogène, les groupes chargés, et les régions hydrophobes ou aromatiques — et de leur arrangement tridimensionnel dont une molécule a besoin pour se lier à une cible particulière et produire ou bloquer son effet. Il capture l'essence d'une relation structure-activité plutôt que la structure complète d'une molécule donnée.

Quelle est la différence entre la modélisation de pharmacophore basée sur le ligand et celle basée sur la structure ?

Un modèle basé sur le ligand est construit en alignant plusieurs molécules actives connues et en extrayant les caractéristiques qu'elles partagent, utilisé lorsque la structure de la cible est inconnue ; un modèle basé sur la structure est dérivé directement du site de liaison de la cible, utilisé lorsque cette structure est disponible.