Synthèse des acides gras et des lipides

La synthèse des acides gras, ou lipogenèse de novo, est la voie anabolique cytosolique qui construit des acides gras à longue chaîne à partir d'acétyl-CoA, en utilisant le NADPH comme pouvoir réducteur. Les acides gras sont ensuite estérifiés au glycérol pour former les triacylglycérols et les phospholipides que le corps stocke pour l'énergie et utilise pour construire les membranes ; cette voie est la plus active dans le foie et le tissu adipeux à l'état nourri, riche en insuline.

Definition

La synthèse des acides gras est la voie réductrice et cytosolique dans laquelle l'acétyl-CoA est d'abord carboxylé en malonyl-CoA par l'acétyl-CoA carboxylase, puis assemblé en un acide gras saturé à longue chaîne (typiquement le palmitate) par la synthase des acides gras multifonctionnelle, consommant du NADPH ; les produits sont estérifiés au glycérol-3-phosphate pour former des triacylglycérols et d'autres lipides complexes.

Scope

Cet article couvre la carboxylation engagée de l'acétyl-CoA en malonyl-CoA, la chimie itérative d'élongation de chaîne de la synthase des acides gras, l'approvisionnement en précurseurs et en NADPH, l'assemblage subséquent des triacylglycérols, ainsi que le contrôle transcriptionnel et allostérique de cette voie. Il s'agit d'une référence biochimique et n'aborde pas la gestion des maladies métaboliques.

Core questions

• Quelle réaction engage le carbone dans la synthèse des acides gras et comment est-elle régulée ?
• Comment la synthase des acides gras allonge-t-elle une chaîne de deux carbones à la fois ?
• D'où proviennent l'acétyl-CoA et le NADPH nécessaires à la synthèse ?
• Comment la lipogenèse est-elle activée à l'état nourri et désactivée pendant le jeûne ?

Key concepts

• Acétyl-CoA carboxylase et malonyl-CoA
• Synthase des acides gras (FAS) et protéine porteuse d'acyle
• Approvisionnement en NADPH par la voie des pentoses phosphates et l'enzyme malique
• Navette du citrate pour l'acétyl-CoA cytosolique
• Assemblage des triacylglycérols et des phospholipides
• SREBP-1c et signalisation de l'insuline
• Élongation et désaturation de la chaîne

Key theories

L'acétyl-CoA carboxylase comme étape engagée et régulée

L'acétyl-CoA carboxylase catalyse la formation irréversible et limitante du malonyl-CoA et est contrôlée par l'activation du citrate, l'inhibition par les acyl-CoA à longue chaîne et la phosphorylation inactivatrice par la protéine kinase activée par l'AMP, ce qui en fait l'interrupteur principal de la lipogenèse.

Programme transcriptionnel régulé par SREBP

L'insuline et une forte disponibilité en glucides activent la protéine de liaison aux éléments régulateurs des stérols-1c (SREBP-1c), qui induit transcriptionnellement les enzymes de la synthèse des acides gras, coordonnant ainsi la voie avec l'état nutritionnel.

Mechanisms

L'acétyl-CoA cytosolique, exporté des mitochondries via la navette du citrate, est carboxylé par l'acétyl-CoA carboxylase en malonyl-CoA lors de l'étape engagée. La synthase des acides gras, une grande enzyme multifonctionnelle, effectue ensuite des cycles répétés de condensation, de réduction, de déshydratation et d'une seconde réduction, chacun ajoutant une unité à deux carbones et consommant deux NADPH, jusqu'à la libération du palmitate (16 carbones). Le NADPH est principalement fourni par la voie des pentoses phosphates et l'enzyme malique. Le palmitate peut être davantage allongé et désaturé, puis estérifié au glycérol-3-phosphate pour construire des triacylglycérols pour le stockage ou des phospholipides pour les membranes. La voie est réciproquement liée à l'oxydation car le malonyl-CoA qu'elle génère inhibe la CPT1, et elle est régulée de manière aiguë par la protéine kinase activée par l'AMP et à plus long terme par le programme transcriptionnel SREBP-1c induit par l'insuline.

Clinical relevance

La lipogenèse de novo est essentielle dans la manière dont le corps convertit l'excès de glucides alimentaires en graisses stockées et est étudiée dans le contexte de la stéatose hépatique, de l'obésité et des effets métaboliques de l'insuline. Cet article décrit la voie biosynthétique normale et sa régulation à des fins de référence et d'éducation et ne constitue pas une base pour les décisions cliniques.

History

L'élucidation de la synthèse des acides gras dans les années 1950 et 1960, y compris la découverte de l'acétyl-CoA carboxylase et de la voie du malonyl-CoA par Salih Wakil et la caractérisation de la protéine porteuse d'acyle (acyl carrier protein) par Vagelos, a établi que la synthèse est chimiquement distincte de l'inverse de la bêta-oxydation. L'identification ultérieure de SREBP-1c par Goldstein, Brown et Horton a clarifié comment l'insuline et l'état nutritionnel régulent transcriptionnellement le programme lipogénique.

Key figures

• Salih Wakil
• Feodor Lynen
• P. Roy Vagelos
• Jay Horton

Seminal works

• wakil-2009
• horton-2002

Frequently asked questions

La synthèse des acides gras est-elle simplement l'inverse de la bêta-oxydation ?

Non. Bien que les deux processus ajoutent ou retirent des unités à deux carbones, la synthèse a lieu dans le cytosol sur la synthase des acides gras en utilisant le malonyl-CoA et le NADPH, tandis que l'oxydation se produit dans les mitochondries avec des enzymes distinctes utilisant le NAD+ et le FAD ; les maintenir distincts permet une régulation indépendante.

D'où provient le carbone pour les nouveaux acides gras ?

Principalement de l'acétyl-CoA dérivé du glucose et d'autres carburants, exporté vers le cytosol sous forme de citrate ; c'est pourquoi l'excès de glucides alimentaires peut être converti en graisse par la lipogenèse de novo.