Bêta-oxydation des acides gras

La bêta-oxydation est la voie catabolique cyclique qui dégrade les acides gras par unités de deux carbones, libérant de l'acétyl-CoA ainsi que des transporteurs d'électrons réduits (NADH et FADH2). Elle constitue la principale voie par laquelle le cœur, le muscle squelettique et le foie extraient l'énergie des graisses, et elle devient la source de carburant dominante pendant le jeûne, l'exercice prolongé et la restriction glucidique.

Definition

La bêta-oxydation est la voie catabolique mitochondriale (et, pour les substrats à très longue chaîne, peroxysomale) dans laquelle un acyl-CoA gras activé subit des cycles répétés d'oxydation, d'hydratation, d'une seconde oxydation et de clivage thiolytique, chaque cycle raccourcissant la chaîne de deux carbones et produisant un acétyl-CoA, un FADH2 et un NADH.

Scope

Cette entrée couvre l'activation et l'importation mitochondriale des acides gras via la navette de la carnitine, les quatre étapes enzymatiques de chaque cycle de bêta-oxydation, le rendement énergétique, ainsi que la régulation réciproque qui coordonne l'oxydation avec la synthèse. Elle aborde brièvement l'oxydation peroxysomale des acides gras à très longue chaîne et se concentre sur la voie mitochondriale. Il s'agit d'une référence biochimique, et non d'un guide clinique sur les troubles de l'oxydation des acides gras.

Core questions

• Comment les acides gras à longue chaîne traversent-ils la membrane mitochondriale interne ?
• Quelles sont les quatre étapes chimiques d'un cycle de bêta-oxydation et quels enzymes les catalysent ?
• Comment le taux de bêta-oxydation est-il contrôlé par rapport à la synthèse des acides gras ?
• Comment les acides gras à chaîne impaire et insaturés sont-ils traités différemment ?

Key concepts

• Activation de l'acyl-CoA gras
• Navette de la carnitine (CPT1, CPT2, translocase carnitine-acylcarnitine)
• Acyl-CoA déshydrogénase, énoyl-CoA hydratase, hydroxyacyl-CoA déshydrogénase, thiolase
• Production d'acétyl-CoA, NADH, FADH2
• Inhibition de la CPT1 par le malonyl-CoA
• Oxydation peroxysomale des acides gras à très longue chaîne
• Traitement des acides gras à chaîne impaire et insaturés

Key theories

La navette de la carnitine comme étape d'entrée régulée

L'acyl-CoA gras à longue chaîne ne peut pas traverser directement la membrane mitochondriale interne ; la carnitine palmitoyltransférase 1 (CPT1) le convertit en acylcarnitine pour le transport, et comme la CPT1 est inhibée par le malonyl-CoA, cette étape est le site principal où l'oxydation est désactivée lorsque la synthèse est active.

Mechanisms

Un acide gras libre est d'abord activé en acyl-CoA gras par l'acyl-CoA synthétase, au prix de deux liaisons phosphate à haute énergie. L'acyl-CoA à longue chaîne est ensuite importé dans la matrice mitochondriale par la navette de la carnitine : la CPT1 sur la membrane externe forme l'acylcarnitine, une translocase l'échange à travers la membrane interne, et la CPT2 régénère l'acyl-CoA à l'intérieur. Chaque cycle de bêta-oxydation comprend ensuite quatre réactions : une acyl-CoA déshydrogénase dépendante du FAD introduit une double liaison trans, l'énoyl-CoA hydratase ajoute de l'eau, une 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase dépendante du NAD+ oxyde le groupe hydroxyle en groupe céto, et la thiolase clive l'acétyl-CoA, laissant un acyl-CoA gras raccourci de deux carbones pour réintégrer le cycle. L'acétyl-CoA alimente le cycle de l'acide citrique (ou la cétogenèse dans le foie), tandis que le NADH et le FADH2 alimentent la phosphorylation oxydative. Le flux est régulé par le contrôle de la CPT1 par le malonyl-CoA et par la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), qui diminue le malonyl-CoA lorsque l'énergie cellulaire est faible et favorise ainsi l'oxydation.

Clinical relevance

La bêta-oxydation fournit une grande partie de l'énergie cardiaque et hépatique et constitue le contexte métabolique des troubles héréditaires de l'oxydation des acides gras (tels que le déficit en MCAD) et pour comprendre pourquoi le jeûne augmente la dépendance aux graisses comme carburant. Cette entrée présente la voie normale et sa régulation à des fins de référence et d'éducation ; elle ne fournit pas de critères de diagnostic ni de conseils de prise en charge pour un individu donné.

History

Franz Knoop a déduit la nature séquentielle par unités de deux carbones de la dégradation des acides gras en 1904, en utilisant des acides gras marqués au phényle, introduisant ainsi l'idée d'une oxydation au carbone bêta. Les détails enzymatiques ont émergé avec la découverte de la coenzyme A et du cycle de l'acide citrique au milieu du XXe siècle, et la logique régulatrice reliant l'oxydation à la synthèse via le malonyl-CoA et la navette de la carnitine a été établie par McGarry et Foster en 1980. Des travaux ultérieurs ont placé la protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) en amont comme le capteur d'énergie cellulaire qui ajuste cet équilibre.

Key figures

• Franz Knoop
• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• D. Grahame Hardie

Seminal works

• mcgarry-foster-1980

Frequently asked questions

Pourquoi cette voie est-elle appelée bêta-oxydation ?

L'oxydation se produit au niveau du carbone bêta de la chaîne acyle grasse (le troisième carbone, en comptant le carbone carboxylique comme C1), qui est converti en groupe céto avant le clivage de la chaîne, la voie est donc nommée d'après la position du carbone oxydé.

Pourquoi les acides gras doivent-ils utiliser la navette de la carnitine pour entrer dans les mitochondries ?

La membrane mitochondriale interne est imperméable à l'acyl-CoA à longue chaîne, la navette de la carnitine le convertit donc en acylcarnitine pour le transport ; cette étape est également un point de contrôle régulateur clé, car la CPT1 est inhibée par le malonyl-CoA lorsque la synthèse des acides gras est active.