Métabolisme des corps cétoniques

Les corps cétoniques (acétoacétate, bêta-hydroxybutyrate et acétone) sont des carburants hydrosolubles produits par le foie à partir de l'acétyl-CoA lorsque l'oxydation des acides gras est élevée et que les glucides sont rares. Ils sont exportés vers le cerveau, le cœur et les muscles squelettiques, où ils sont reconvertis en acétyl-CoA pour produire de l'énergie, permettant ainsi à l'organisme d'épargner le glucose pendant le jeûne, l'exercice prolongé et la période néonatale.

Definition

Le métabolisme des corps cétoniques comprend la cétogenèse, la voie mitochondriale hépatique qui condense l'acétyl-CoA en acétoacétate et en bêta-hydroxybutyrate (avec la HMG-CoA synthase comme enzyme de contrôle), et la cétolyse, la voie extrahépatique qui réactive ces corps en acétyl-CoA pour l'oxydation dans le cycle de l'acide citrique.

Scope

Cette entrée couvre la cétogenèse hépatique à partir de l'acétyl-CoA, la cétolyse périphérique, les conditions hormonales et métaboliques qui activent la production de corps cétoniques, et le rôle émergent du bêta-hydroxybutyrate en tant que molécule de signalisation. Elle distingue la cétose physiologique de la cétoacidose pathologique au niveau conceptuel. Il s'agit d'une référence biochimique qui ne fournit pas de conseils sur la gestion de la cétoacidose ou des régimes cétogènes.

Core questions

• Dans quelles conditions métaboliques le foie produit-il des corps cétoniques ?
• Quelle est l'enzyme de contrôle de la cétogenèse ?
• Pourquoi le foie peut-il produire des corps cétoniques mais ne pas les utiliser ?
• Comment les tissus périphériques reconvertissent-ils les corps cétoniques en carburant utilisable ?

Key concepts

• Acétoacétate, bêta-hydroxybutyrate et acétone
• HMG-CoA synthase (mitochondriale, enzyme limitante de la cétogenèse)
• Cétogenèse dans les mitochondries hépatiques
• Cétolyse et le rôle de la SCOT (thiophorase)
• Épargne du glucose pendant le jeûne
• Cétose physiologique versus cétoacidose diabétique
• Signalisation par le bêta-hydroxybutyrate

Key theories

La cétogenèse comme débordement de l'oxydation hépatique des acides gras

Lorsque le jeûne entraîne des taux élevés de bêta-oxydation hépatique et que l'oxaloacétate est détourné vers la néoglucogenèse, l'acétyl-CoA s'accumule au-delà de la capacité du cycle de l'acide citrique et est redirigé vers les corps cétoniques ; ainsi, la cétogenèse suit les mêmes signaux régulateurs (faible malonyl-CoA, flux élevé d'acides gras) qui régissent l'oxydation.

Le bêta-hydroxybutyrate comme métabolite de signalisation

Au-delà de son rôle de carburant, le bêta-hydroxybutyrate agit comme un inhibiteur endogène des histones désacétylases de classe I et comme un ligand pour certains récepteurs, reliant l'état métabolique de jeûne aux changements dans l'expression génique et la signalisation.

Mechanisms

Pendant le jeûne ou la restriction glucidique, une faible concentration d'insuline et une forte concentration de glucagon favorisent la lipolyse adipeuse et l'oxydation hépatique des acides gras, augmentant ainsi l'acétyl-CoA mitochondrial. Étant donné que l'oxaloacétate est consommé par la néoglucogenèse, l'acétyl-CoA ne peut pas entièrement entrer dans le cycle de l'acide citrique ; deux molécules d'acétyl-CoA se condensent alors en acétoacétyl-CoA, que la HMG-CoA synthase mitochondriale (l'étape de contrôle) convertit en HMG-CoA. La HMG-CoA lyase libère ensuite l'acétoacétate, qui est réversiblement réduit en bêta-hydroxybutyrate ou spontanément décarboxylé en acétone. Ces corps cétoniques entrent dans le sang et sont captés par les tissus extrahépatiques, où le bêta-hydroxybutyrate est réoxydé en acétoacétate, activé en acétoacétyl-CoA par la succinyl-CoA:3-cétoacide CoA transférase (SCOT), et scindé en deux molécules d'acétyl-CoA pour l'oxydation. Le foie ne peut pas utiliser les corps cétoniques pour l'énergie car il manque de SCOT, ce qui garantit qu'il reste un exportateur net.

Clinical relevance

Le métabolisme des corps cétoniques explique comment le cerveau est alimenté pendant un jeûne prolongé, la base de la cétose nutritionnelle, et, à l'extrême pathologique, la production incontrôlée de corps cétoniques dans la cétoacidose diabétique en l'absence d'insuline. Cette entrée présente la physiologie et la biochimie normales à des fins de référence et d'éducation et ne constitue pas une base pour le diagnostic ou la gestion de la cétoacidose, ni pour la prescription de régimes alimentaires.

History

Les corps cétoniques ont longtemps été considérés principalement comme des sous-produits toxiques observés dans le diabète, mais la physiologie du milieu du XXe siècle, y compris les travaux de Krebs et de Williamson, les a établis comme des carburants respiratoires normaux et importants, notamment pour le cerveau pendant la famine, comme l'ont montré les études de jeûne de Cahill. McGarry et Foster ont intégré la cétogenèse dans le schéma régulatoire plus large de l'oxydation hépatique des acides gras, et des travaux plus récents ont révélé les rôles du bêta-hydroxybutyrate en tant que molécule de signalisation.

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

Pourquoi le foie peut-il produire des corps cétoniques mais ne pas les utiliser ?

Le foie manque de l'enzyme succinyl-CoA:3-cétoacide CoA transférase (SCOT) nécessaire pour réactiver l'acétoacétate en acétoacétyl-CoA ; il exporte donc les corps cétoniques vers d'autres tissus plutôt que de les oxyder lui-même.

La production de corps cétoniques est-elle normale ou un signe de maladie ?

Une cétogenèse modeste est une réponse physiologique normale au jeûne, à l'exercice prolongé ou à un faible apport en glucides ; ce n'est que lorsque la production de corps cétoniques est incontrôlée, comme dans le cas d'une carence en insuline, qu'elle peut évoluer vers une cétoacidose dangereuse.