Métabolisme et régulation du cholestérol

Le cholestérol est un stérol membranaire essentiel et le précurseur des hormones stéroïdiennes, des acides biliaires et de la vitamine D. Ses niveaux cellulaires et systémiques sont maintenus dans des limites strictes par un système de rétroaction qui équilibre la synthèse de novo, la captation médiatisée par les récepteurs à partir des lipoprotéines circulantes et l'exportation, la HMG-CoA réductase agissant comme l'enzyme limitante et pharmacologiquement centrale.

Definition

Le métabolisme du cholestérol est l'ensemble intégré des voies régissant la synthèse du cholestérol (la voie du mévalonate à partir de l'acétyl-CoA, contrôlée par la HMG-CoA réductase), sa captation par les cellules via les récepteurs LDL, sa conversion en acides biliaires et en stéroïdes, et son exportation, le tout coordonné par une rétroaction sensible aux stérols qui ajuste la synthèse et la captation pour maintenir un pool de stérols stable.

Scope

Cette entrée couvre la voie de biosynthèse de l'acétyl-CoA au cholestérol, la régulation de la HMG-CoA réductase, le système de détection SREBP-SCAP-INSIG, la captation du LDL médiatisée par les récepteurs et les principes du transport inverse du cholestérol. Il s'agit d'une référence biochimique et physiologique et ne fournit pas de conseils sur la gestion des niveaux de cholestérol chez les individus.

Core questions

• Quelle est l'étape limitante de la synthèse du cholestérol et comment est-elle contrôlée ?
• Comment les cellules détectent-elles les niveaux de stérols et ajustent-elles la synthèse et la captation en conséquence ?
• Comment l'endocytose du LDL médiatisée par les récepteurs délivre-t-elle le cholestérol aux cellules ?
• Comment l'excès de cholestérol est-il renvoyé des tissus périphériques vers le foie ?

Key concepts

• Voie du mévalonate
• HMG-CoA réductase (enzyme limitante)
• Détection des stérols par SREBP, SCAP et INSIG
• Récepteur LDL et endocytose médiatisée par les récepteurs
• Transport inverse du cholestérol et HDL
• Synthèse des acides biliaires et des hormones stéroïdiennes
• Statines comme inhibiteurs de la HMG-CoA réductase

Key theories

Contrôle par rétroaction médiatisé par les récepteurs du cholestérol

Brown et Goldstein ont montré que les cellules captent le cholestérol via le récepteur LDL et que la charge de stérols résultante exerce une rétroaction pour supprimer à la fois la synthèse endogène et l'expression ultérieure des récepteurs, définissant ainsi la boucle homéostatique centrale de l'équilibre du cholestérol.

Commutateur de détection des stérols SREBP-SCAP-INSIG

Lorsque les stérols membranaires diminuent, la protéine d'escorte SCAP libère SREBP du réticulum endoplasmique vers l'appareil de Golgi pour une activation protéolytique, activant la synthèse du cholestérol et des acides gras ; des stérols en augmentation retiennent le complexe via INSIG, désactivant le programme.

Mechanisms

Le cholestérol est synthétisé via la voie du mévalonate : des unités d'acétyl-CoA forment le HMG-CoA, que la HMG-CoA réductase réduit en mévalonate lors de l'étape engagée et limitante, suivie d'une série de condensations produisant du squalène et finalement du cholestérol. La cellule surveille sa teneur en stérols via le système SCAP-INSIG dans le réticulum endoplasmique : de faibles niveaux de stérols permettent à SCAP d'escorter SREBP vers l'appareil de Golgi, où des protéases libèrent le facteur de transcription actif qui induit la HMG-CoA réductase et le récepteur LDL ; des niveaux élevés de stérols retiennent le complexe et accélèrent également la dégradation de la réductase, assurant une rétroaction stricte. Les cellules obtiennent du cholestérol supplémentaire par endocytose médiatisée par le récepteur LDL, la voie définie par Brown et Goldstein. L'excès de cholestérol périphérique est exporté vers le HDL et renvoyé au foie pour être excrété sous forme d'acides biliaires (transport inverse du cholestérol). Les statines agissent en inhibant de manière compétitive la HMG-CoA réductase, réduisant ainsi les stérols intracellulaires et, par conséquent, régulant à la hausse les récepteurs LDL.

Clinical relevance

Le métabolisme du cholestérol est à la base de la biologie de l'athérosclérose, de l'hypercholestérolémie familiale (causée par des défauts des récepteurs LDL) et du mécanisme d'action des statines, et il fournit la base pour comprendre la production d'acides biliaires et d'hormones stéroïdiennes. Cette entrée décrit la régulation normale et les cibles pharmacologiques à des fins de référence et d'éducation ; elle ne constitue pas un guide pour le diagnostic ou le traitement de la dyslipidémie chez un individu.

History

Konrad Bloch et Feodor Lynen ont cartographié la longue voie de biosynthèse de l'acétate au cholestérol au milieu du XXe siècle, travaux récompensés par le prix Nobel en 1964. Brown et Goldstein ont ensuite défini la voie du récepteur LDL et son contrôle par rétroaction dans les années 1970 et 1980, ce qui leur a valu le prix Nobel en 1985, et leur identification ultérieure du système SREBP-SCAP-INSIG a expliqué le capteur moléculaire de stérols. Parallèlement, la découverte des premières statines par Akira Endo a transformé l'inhibition de la HMG-CoA réductase en thérapie.

Key figures

• Michael Brown
• Joseph Goldstein
• Konrad Bloch
• Feodor Lynen
• Akira Endo

Seminal works

• brown-goldstein-1986
• brown-goldstein-1999
• horton-2002

Frequently asked questions

Quelle est l'enzyme limitante de la synthèse du cholestérol ?

La HMG-CoA réductase, qui convertit le HMG-CoA en mévalonate, est l'enzyme engagée et limitante ; elle est la cible des statines et est étroitement régulée par les niveaux de stérols cellulaires.

Comment les cellules évitent-elles de produire trop de cholestérol ?

Un système de détection des stérols (SCAP-INSIG-SREBP) supprime à la fois la synthèse du cholestérol et l'expression du récepteur LDL lorsque les stérols intracellulaires sont élevés, et accélère la dégradation de la HMG-CoA réductase, assurant ainsi un contrôle par rétroaction.