Cardiotoxicité médicamenteuse

La cardiotoxicité médicamenteuse est une altération du cœur ou de son activité électrique causée par des médicaments. Elle englobe deux grandes catégories de problèmes : les lésions structurelles qui affaiblissent le muscle cardiaque, classiquement observées avec la chimiothérapie à base d'anthracyclines et certains médicaments anticancéreux ciblés, et les effets électrophysiologiques tels que la prolongation de l'intervalle QT qui prédisposent à des arythmies dangereuses.

Definition

La cardiotoxicité médicamenteuse est une lésion cardiaque indésirable attribuable à un médicament, incluant des lésions structurelles aux cardiomyocytes pouvant altérer la fonction cardiaque et des effets électrophysiologiques, tels que le blocage des canaux ioniques cardiaques, qui perturbent le rythme cardiaque.

Scope

Cette entrée couvre le concept et les principales catégories de lésions cardiaques d'origine médicamenteuse, les mécanismes de la cardiomyopathie induite par les anthracyclines et les thérapies ciblées, ainsi que la toxicité électrophysiologique sous-jacente à la prolongation de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse. Il s'agit d'un aperçu de référence et éducatif sur la manière dont la cardiotoxicité est comprise et étudiée, et non d'un guide clinique sur la prévention, la surveillance ou le traitement.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue la cardiotoxicité structurelle (myocardique) de la cardiotoxicité électrophysiologique (arythmique) ?
• Comment les anthracyclines lèsent-elles les cardiomyocytes au niveau moléculaire ?
• Pourquoi certaines thérapies anticancéreuses ciblées affectent-elles le cœur ?
• Comment le blocage des canaux ioniques cardiaques conduit-il à la prolongation de l'intervalle QT et au risque d'arythmie ?

Key concepts

• Cardiotoxicité structurelle (myocardique)
• Cardiomyopathie induite par les anthracyclines
• Lésion médiatisée par la topoisomérase IIβ
• Stress oxydatif et dommages mitochondriaux
• Cardiotoxicité des thérapies ciblées
• Blocage du canal potassique hERG
• Prolongation de l'intervalle QT et torsades de pointes

Mechanisms

La cardiotoxicité structurelle est exemplifiée par les anthracyclines (telles que la doxorubicine), qui génèrent un stress oxydatif et des lésions mitochondriales dans les cardiomyocytes ; des travaux sur des modèles animaux ont identifié la topoisomérase IIβ dans les cardiomyocytes comme un médiateur clé des lésions cardiaques induites par la doxorubicine, reliant le mécanisme anticancéreux du médicament à sa cardiotoxicité (Zhang et al., 2012 ; Vejpongsa & Yeh, 2013). Les thérapies anticancéreuses ciblées peuvent léser le cœur en interférant avec les voies de signalisation dont dépendent les cardiomyocytes pour leur survie et leur fonction (Moslehi, 2016). La cardiotoxicité électrophysiologique survient lorsque les médicaments bloquent les canaux ioniques cardiaques, en particulier le canal potassique hERG qui régit la repolarisation ; cela prolonge l'intervalle QT et peut précipiter l'arythmie ventriculaire polymorphe appelée torsades de pointes (Witchel, 2011).

Clinical relevance

La cardiotoxicité est une considération majeure en oncologie et, plus largement, en matière de sécurité des médicaments : elle influence la manière dont la fonction cardiaque et le rythme cardiaque sont conceptuellement surveillés pendant le traitement, et le risque de prolongation du QT lié à hERG fait partie intégrante de l'évaluation de la sécurité cardiaque dans le développement des médicaments. Cette entrée explique comment la cardiotoxicité est conceptualisée et étudiée et ne constitue pas une base pour des décisions individuelles de surveillance, de diagnostic ou de traitement.

Epidemiology

La cardiotoxicité des anthracyclines est liée à la dose, le risque augmentant avec une exposition cumulative plus élevée, tandis que la cardiotoxicité des thérapies ciblées varie selon l'agent et la voie (Vejpongsa & Yeh, 2013 ; Moslehi, 2016). La prolongation de l'intervalle QT d'origine médicamenteuse est une cause importante du syndrome du QT long acquis et une raison majeure de restriction ou de retrait de médicaments ; l'ampleur du risque dépend du médicament, de la dose et des facteurs liés à l'hôte (Witchel, 2011).

History

La cardiomyopathie aux anthracyclines a été reconnue peu après l'introduction de ces médicaments en thérapie anticancéreuse et est devenue un modèle de cardiotoxicité structurelle dose-dépendante, affinée plus tard par l'identification de la topoisomérase IIβ comme médiateur (Zhang et al., 2012). Parallèlement, des arythmies très médiatisées dues à des médicaments non cardiaques bloquant le canal hERG ont propulsé le domaine de la pharmacologie de sécurité cardiaque et l'attention réglementaire sur la prolongation de l'intervalle QT (Witchel, 2011). La croissance des thérapies anticancéreuses ciblées a par la suite élargi le champ de la cardio-oncologie (Moslehi, 2016).

Debates

L'efficacité anticancéreuse peut-elle être dissociée de la cardiotoxicité des anthracyclines ?

Étant donné que la topoisomérase IIβ dans les cardiomyocytes semble centrale dans les lésions cardiaques induites par les anthracyclines, tandis que la topoisomérase IIα est impliquée dans l'effet antitumoral, la question de savoir si les deux peuvent être séparées pharmacologiquement pour préserver l'efficacité tout en réduisant la cardiotoxicité est une question active.

Key figures

• Edward T. H. Yeh
• Javid J. Moslehi
• Harry J. Witchel

Seminal works

• zhang2012
• witchel2011

Frequently asked questions

Quels sont les deux principaux types de cardiotoxicité médicamenteuse ?

Un type est la lésion structurelle du muscle cardiaque, qui peut affaiblir le cœur, comme observé avec la chimiothérapie à base d'anthracyclines. L'autre est la toxicité électrophysiologique, dans laquelle les médicaments perturbent l'activité électrique du cœur, par exemple en prolongeant l'intervalle QT et en augmentant le risque d'arythmies dangereuses.

Pourquoi de nombreux médicaments doivent-ils être testés pour la prolongation de l'intervalle QT ?

Un large éventail de médicaments peuvent bloquer le canal potassique hERG qui contrôle la repolarisation cardiaque. Le bloquer prolonge l'intervalle QT, ce qui peut déclencher une arythmie grave ; la sécurité électrique cardiaque est donc systématiquement évaluée lors du développement des médicaments.