Hépatotoxicité d'origine médicamenteuse

L'hépatotoxicité d'origine médicamenteuse, ou lésion hépatique induite par les médicaments (DILI), est une atteinte hépatique causée par des médicaments, des produits à base de plantes ou des compléments alimentaires. Étant donné que le foie est le principal site de métabolisme des médicaments dans l'organisme, il est une cible fréquente de lésions toxiques, et la DILI est une raison majeure pour laquelle des médicaments ne sont pas approuvés ou sont retirés du marché après leur commercialisation.

Definition

L'hépatotoxicité d'origine médicamenteuse est une lésion hépatique attribuable à un médicament ou à ses métabolites, allant d'élévations asymptomatiques des enzymes hépatiques à l'hépatite aiguë, la cholestase et l'insuffisance hépatique aiguë, et est classée comme intrinsèque lorsqu'elle est dose-dépendante et prévisible, ou idiosyncrasique lorsqu'elle est rare et dépendante de l'hôte.

Scope

Cette entrée aborde le concept et la classification de la DILI, la distinction entre les lésions intrinsèques (dose-dépendantes) et idiosyncrasiques, les principaux mécanismes des lésions hépatocellulaires, ainsi que les profils de lésions utilisés pour la décrire. Il s'agit d'un aperçu de référence à visée éducative sur la manière dont la DILI est comprise et étudiée, et non d'un guide clinique pour le diagnostic ou le traitement.

Core questions

• Qu'est-ce qui distingue les lésions hépatiques intrinsèques des lésions idiosyncrasiques d'origine médicamenteuse ?
• Par quels mécanismes les médicaments et leurs métabolites lèsent-ils les hépatocytes ?
• Quels profils de lésions (hépatocellulaires, cholestatiques, mixtes) sont reconnus ?
• Pourquoi certains individus sont-ils susceptibles à la DILI idiosyncrasique alors que la plupart ne le sont pas ?

Key concepts

• Hépatotoxicité intrinsèque (dose-dépendante)
• Hépatotoxicité idiosyncrasique
• Formation de métabolites réactifs et liaison covalente
• Dysfonctionnement mitochondrial
• Profils de lésions hépatocellulaires, cholestatiques et mixtes
• Susceptibilité génétique et associée au HLA
• Insuffisance hépatique aiguë

Mechanisms

De nombreux médicaments sont convertis dans le foie en métabolites chimiquement réactifs qui épuisent les molécules protectrices telles que le glutathion et se lient de manière covalente aux protéines cellulaires, entraînant un stress oxydatif et un dysfonctionnement mitochondrial (Tujios & Fontana, 2011). Les hépatotoxines intrinsèques, dont le surdosage en acetaminophen est l'exemple classique, produisent des lésions prévisibles et dose-dépendantes par ces voies, tandis que la DILI idiosyncrasique est rare, largement indépendante de la dose et influencée par des facteurs liés à l'hôte. Les mécanismes immunitaires adaptatifs contribuent à de nombreux cas idiosyncrasiques, et la variation génétique, en particulier au niveau des allèles du HLA et des enzymes métabolisant les médicaments, aide à expliquer pourquoi seuls certains individus exposés sont affectés (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019). Les lésions sont généralement décrites selon un profil hépatocellulaire, cholestatique ou mixte, basé sur l'élévation relative des enzymes hépatiques (Lee, 2003).

Clinical relevance

La DILI est une préoccupation majeure dans le développement de médicaments et la pharmacovigilance car elle est difficile à prédire, peut être grave et constitue une cause fréquente d'insuffisance hépatique aiguë attribuable aux médicaments. Les profils et mécanismes décrits ici éclairent la manière dont les lésions hépatiques sont reconnues et attribuées aux médicaments dans les systèmes de surveillance. Cette entrée explique comment la DILI est conceptualisée et étudiée et ne constitue pas une base pour le suivi individuel, le diagnostic ou les décisions de traitement.

Epidemiology

La DILI idiosyncrasique est rare par prescription, mais, globalement, elle figure parmi les causes les plus courantes d'insuffisance hépatique aiguë attribuée aux médicaments et constitue une raison majeure de retraits de médicaments. L'acetaminophen est une cause fréquente d'hépatotoxicité intrinsèque, dose-dépendante. Les estimations d'incidence varient selon la population, les définitions utilisées et la méthode de surveillance, et de nombreux cas d'élévation légère des enzymes se résolvent sans progression (Lee, 2003).

History

La reconnaissance que les médicaments pouvaient léser le foie s'est développée au cours de la pharmacologie clinique du XXe siècle et a été renforcée par l'expérience des surdosages d'acetaminophen et par l'hépatotoxicité post-commercialisation qui a entraîné des mesures réglementaires. La recherche mécanistique et pharmacogénétique a ensuite recadré la DILI idiosyncrasique autour des métabolites réactifs, des lésions mitochondriales et de la susceptibilité immunitaire liée au HLA (Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010).

Debates

Dans quelle mesure la DILI idiosyncrasique est-elle prévisible avant la commercialisation ?

Étant donné que les lésions idiosyncrasiques sont rares et dépendent de l'hôte, elles échappent souvent aux essais pré-approbation ; la mesure dans laquelle le dépistage des métabolites réactifs, les associations HLA et d'autres biomarqueurs peuvent prédire le risque à l'avance reste une question active.

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre les lésions hépatiques intrinsèques et idiosyncrasiques d'origine médicamenteuse ?

Les lésions intrinsèques sont dose-dépendante et prévisibles, avec le surdosage d'acetaminophen comme exemple classique, et tendent à affecter la plupart des personnes à une exposition suffisante. Les lésions idiosyncrasiques sont rares, largement indépendantes de la dose et dépendent de facteurs spécifiques à l'hôte tels que la génétique et la réponse immunitaire.

Pourquoi le foie est-il si souvent la cible de la toxicité médicamenteuse ?

Le foie est le principal site où les médicaments sont métabolisés, il est donc exposé à des concentrations élevées de médicaments et aux métabolites réactifs générés lors de leur dégradation, ce qui peut léser les cellules hépatiques.