Pharmacocinétique et Pharmacodynamique des Populations

La pharmacocinétique et la pharmacodynamique des populations, souvent abrégées popPK/PD, est l'étude de la manière dont l'exposition et la réponse aux médicaments varient au sein d'une population et des facteurs qui expliquent cette variation. En utilisant des modèles à effets mixtes non linéaires, elle estime les valeurs typiques des paramètres, l'influence des covariables et la variabilité aléatoire inter- et intra-individuelle à partir de données regroupées provenant de nombreux sujets.

Definition

La pharmacocinétique-pharmacodynamique des populations est l'analyse des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques issues d'une population à l'aide de modèles à effets mixtes non linéaires qui estiment simultanément les paramètres typiques (à effets fixes), les relations avec les covariables et la variabilité inter-sujets et résiduelle (à effets aléatoires).

Scope

Cet article aborde la structure des modèles de population, la distinction entre les effets fixes, les effets des covariables et les effets aléatoires, ainsi que le rôle de ces modèles en tant que fondement quantitatif pour la posologie individualisée. Il s'agit d'un sujet méthodologique qui ne fournit pas de cibles d'exposition spécifiques aux médicaments ni de conseils de traitement.

Core questions

• Quelle est la valeur typique d'un paramètre pharmacocinétique ou pharmacodynamique dans une population ?
• Quelles covariables expliquent une partie de la variabilité de l'exposition ou de la réponse ?
• Quelle est la part de variabilité qui reste inexpliquée entre et au sein des individus ?
• Comment des données éparses provenant de nombreux sujets peuvent-elles être combinées en un seul modèle ?

Key concepts

• Effets fixes et paramètres typiques
• Relations avec les covariables
• Variabilité inter-sujets
• Variabilité résiduelle
• Modèles structurels et statistiques
• Estimation à partir de données éparses
• Évaluation et qualification du modèle

Key theories

Modélisation à effets mixtes non linéaires

Un cadre statistique qui estime simultanément les effets fixes (paramètres typiques et relations avec les covariables) et les effets aléatoires (variabilité inter-sujets et résiduelle), permettant d'apprendre la structure de la population même à partir de données éparses et déséquilibrées.

Mechanisms

Un modèle de population comprend une composante structurelle décrivant l'évolution temporelle typique de la concentration ou de l'effet, une composante de covariables reliant les paramètres à des caractéristiques telles que le poids, l'âge, la fonction d'un organe ou le génotype, et une composante statistique répartissant la variation inexpliquée en termes inter-sujets et résiduels. Les paramètres sont estimés en ajustant le modèle aux données regroupées de plusieurs sujets, ce qui permet d'utiliser même des échantillons peu nombreux par personne. Des tracés diagnostiques, des vérifications basées sur la simulation et des pratiques de contrôle qualité sont utilisés pour évaluer si le modèle décrit adéquatement les données. Le modèle résultant fournit l'a priori de population sur lequel s'appuient les méthodes de dosage individualisé et bayésien.

Clinical relevance

Les modèles PK/PD de population sous-tendent la quantification de la variabilité de l'exposition et de la réponse aux médicaments pour la recherche, le développement de médicaments et la conception de stratégies de dosage. Cet article décrit la méthodologie de modélisation ; il caractérise la manière dont l'exposition varie et ne constitue pas une source de cibles de dosage spécifiques ou de décisions de traitement individuelles.

Evidence & guidelines

Les meilleures pratiques pour l'élaboration et la communication des analyses de population sont décrites dans les directives de contrôle qualité pour les analyses popPK/PD et dans les tutoriels des logiciels d'estimation largement utilisés dans le domaine ; ceux-ci complètent la méthodologie fondamentale établie pour la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des populations.

History

La pharmacocinétique des populations est née des travaux de Sheiner et de ses collègues dans les années 1970 sur l'estimation de la pharmacocinétique individuelle à partir de données de routine, et l'approche à effets mixtes a été formalisée et popularisée grâce à des logiciels d'estimation dédiés. Au début des années 1990, le cadre PK/PD de population était consolidé, et les décennies suivantes ont apporté des raffinements structurels, des normes de contrôle qualité et une large utilisation en pharmacologie réglementaire et clinique.

Debates

Comment les covariables doivent-elles être sélectionnées et validées ?

La sélection pas à pas des covariables peut entraîner un surajustement et produire des relations fallacieuses ; le domaine a donc débattu de méthodes de sélection plus rigoureuses et de validation externe pour s'assurer que les effets des covariables, y compris le génotype, sont réels et transférables.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mats Karlsson
• Peter Bonate

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992

Frequently asked questions

Que signifie la partie « effets mixtes » de la modélisation de population ?

Cela signifie que le modèle contient à la fois des effets fixes, qui décrivent les paramètres typiques et les relations avec les covariables partagées au sein de la population, et des effets aléatoires, qui capturent la manière dont les individus varient autour de ces valeurs typiques.

Pourquoi regrouper les données de nombreux sujets ?

Le regroupement permet au modèle d'apprendre la structure et la variabilité au niveau de la population, même lorsque chaque individu ne contribue qu'avec quelques échantillons, ce qui est courant dans les contextes cliniques.