Dosage de précision et suivi thérapeutique médicamenteux

Le dosage de précision et le suivi thérapeutique médicamenteux (STM) sont les domaines de la pharmacologie clinique qui visent à administrer la quantité appropriée d'un médicament au patient adéquat. Ils combinent les concentrations médicamenteuses mesurées, les modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, et de plus en plus le génotype du patient, afin de dépasser les dosages fixes standardisés pour s'orienter vers une exposition adaptée à l'individu.

Definition

Le dosage de précision est l'utilisation d'informations spécifiques au patient, y compris les concentrations médicamenteuses mesurées et les covariables génétiques ou physiologiques, conjointement avec des modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, pour sélectionner ou ajuster un régime médicamenteux afin que l'exposition se situe dans une fourchette thérapeutique souhaitée ; le suivi thérapeutique médicamenteux est la mesure des concentrations de médicaments dans les fluides corporels pour guider cet ajustement.

Scope

Ce domaine oriente le lecteur vers les éléments conceptuels fondamentaux du dosage individualisé : comment le génotype est traduit en un phénotype prédit de gestion du médicament, comment les règles et algorithmes d'ajustement des doses sont construits, comment les modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de population décrivent la variabilité, comment le génotypage est combiné aux concentrations mesurées dans le STM, et comment les méthodes bayésiennes prévoient l'exposition d'un individu. Il les présente comme des méthodes relevant de la pharmacogénomique et de la pharmacologie clinique, et non comme des instructions de dosage spécifiques à un médicament.

Sub-topics

• Prévision bayésienne en dosage personnalisé
• Algorithmes d'ajustement posologique
• Traduction du génotype au phénotype
• Pharmacocinétique et Pharmacodynamique des Populations
• Suivi Thérapeutique Médicamenteux avec Génotypage

Core questions

• Comment le génotype d'un patient peut-il être converti en un phénotype de métabolisation ou de transport prédit ?
• Quelles informations (concentrations, covariables, génotype) améliorent le plus la prédiction de l'exposition médicamenteuse d'un individu ?
• Comment les modèles de population sont-ils construits pour capturer et expliquer la variabilité inter-patients ?
• Quand l'ajout du génotypage au suivi basé sur les concentrations modifie-t-il l'exposition prédite ?
• Comment les connaissances antérieures de la population et les propres mesures d'un patient peuvent-elles être combinées pour prévoir l'exposition future ?

Key concepts

• Marge thérapeutique et exposition cible
• Pharmacocinétique et pharmacodynamique
• Phénotype de métaboliseur prédit
• Covariables de l'exposition médicamenteuse
• Variabilité de la population
• Individualisation bayésienne
• Dosage guidé par le génotype

Key theories

Modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique de population

Un cadre dans lequel les effets fixes (typiques), les relations de covariables et la variabilité aléatoire inter- et intra-sujets sont estimés simultanément à partir de données éparses provenant de nombreux individus, fournissant ainsi la base statistique pour le dosage individualisé.

Individualisation du dosage basée sur des modèles

L'idée qu'un modèle pharmacocinétique explicite, combiné à l'estimation informatique et aux propres données d'un patient, peut adapter un régime de dosage à l'individu plutôt que de s'appuyer sur des schémas fixes.

Mechanisms

Le dosage individualisé s'appuie sur plusieurs niveaux d'information. Les données de génotype sont mises en correspondance avec un phénotype prédit (par exemple, l'activité prédite d'une enzyme métabolisant les médicaments), ce qui peut modifier l'exposition médicamenteuse attendue. Les modèles pharmacocinétiques-pharmacodynamiques de population, estimés à partir de données recueillies auprès de nombreux patients, décrivent comment les paramètres typiques et les covariables identifiables sont liés à l'exposition et quelle part de variabilité inexpliquée demeure. Lorsque la concentration d'un médicament peut être mesurée, le suivi thérapeutique médicamenteux réintègre ces mesures dans le modèle. La prévision bayésienne combine ensuite l'a priori de population avec les mesures de l'individu pour estimer les paramètres de cette personne et projeter les concentrations futures, permettant ainsi d'affiner le régime.

Clinical relevance

Le dosage de précision et le STM sont essentiels pour comprendre et étudier la variabilité de la réponse aux médicaments dans les sciences de la santé, en particulier pour les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite ou de grandes différences inter-patients dans leur métabolisme. Ce domaine décrit les méthodes par lesquelles l'exposition est caractérisée et individualisée en recherche et en pratique ; il s'agit d'un matériel de référence et éducatif et non d'une source de recommandations de dosage spécifiques à un médicament ou de conseils de traitement individuels.

Evidence & guidelines

La mise en œuvre du dosage pharmacogénomique et basé sur des modèles est soutenue par les efforts de consortiums qui traduisent les preuves en lignes directrices structurées, notamment le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium et le Dutch Pharmacogenetics Working Group, dont les programmes de lignes directrices décrivent comment les informations de génotype peuvent être utilisées. Les fondements statistiques et de modélisation ont été établis plus tôt grâce à la méthodologie pharmacocinétique-pharmacodynamique de population.

History

Le domaine est né de la pharmacocinétique clinique dans les années 1970, lorsque Sheiner et ses collègues ont proposé d'utiliser des modèles explicites et l'estimation informatique pour individualiser le dosage, et a mûri grâce aux méthodes pharmacocinétiques-pharmacodynamiques de population consolidées au début des années 1990. À partir des années 2000, la maturation de la pharmacogénomique a ajouté le génotype comme covariable, et les consortiums de mise en œuvre ont commencé à publier des lignes directrices structurées, intégrant la génétique dans la pratique établie du suivi thérapeutique médicamenteux.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992
• relling2011

Frequently asked questions

En quoi le dosage de précision diffère-t-il du suivi thérapeutique médicamenteux ?

Le suivi thérapeutique médicamenteux est la mesure des concentrations de médicaments pour éclairer les décisions de dosage, tandis que le dosage de précision est l'objectif plus large d'adapter un régime à l'individu en utilisant ces mesures conjointement avec des modèles, des covariables, et de plus en plus le génotype.

Quelle est la place de la génétique dans le dosage individualisé ?

Le génotype agit comme une covariable parmi plusieurs : il peut être traduit en un phénotype prédit de gestion du médicament qui modifie l'exposition attendue, lequel peut ensuite être combiné avec les concentrations mesurées et les modèles de population.