ADN méthyltransférases et enzymes TET

Les ADN méthyltransférases (DNMT) apposent la marque méthyle sur la cytosine, tandis que les enzymes TET (translocation dix-onze) initient son élimination en oxydant la 5-méthylcytosine. Ensemble, elles constituent la machinerie d'écriture et d'effacement de la méthylation de l'ADN : les enzymes DNMT3 établissent de nouveaux motifs de novo, DNMT1 les maintient au cours de la réplication, et les enzymes TET offrent une voie active de déméthylation.

Definition

Les ADN méthyltransférases sont des enzymes qui transfèrent un groupe méthyle sur la cytosine pour établir ou maintenir la méthylation de l'ADN, tandis que les enzymes TET sont des dioxygénases qui oxydent la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine et en d'autres produits, initiant ainsi une déméthylation active de l'ADN.

Scope

Cette entrée couvre la famille des DNMT (rôles de novo versus de maintenance) et la famille des TET (oxydation de la 5-méthylcytosine vers la déméthylation), ainsi que la manière dont leurs activités opposées établissent et réinitialisent les motifs de méthylation de l'ADN. Elle a une visée éducative et de référence et ne fournit pas de posologie thérapeutique ni de conseils individualisés.

Core questions

• Comment les méthyltransférases de novo et de maintenance diffèrent-elles dans leur fonction ?
• Comment un motif de méthylation est-il copié après la réplication de l'ADN ?
• Comment les enzymes TET initient-elles l'élimination de la méthylation de la cytosine ?
• Qu'est-ce que la 5-hydroxyméthylcytosine et pourquoi est-elle importante ?

Key concepts

• DNMT1 (méthyltransférase de maintenance)
• DNMT3A et DNMT3B (méthyltransférases de novo)
• Reconnaissance de l'ADN hémiméthylé
• Dioxygénases TET1/TET2/TET3
• 5-hydroxyméthylcytosine
• Déméthylation active versus passive

Mechanisms

DNMT3A et DNMT3B établissent de nouveaux motifs de méthylation (de novo) pendant le développement, transférant des groupes méthyle de la S-adénosylméthionine sur des cytosines auparavant non méthylées ; la perte de ces enzymes est incompatible avec un développement mammalien normal. DNMT1 agit comme l'enzyme de maintenance, reconnaissant préférentiellement les sites CpG hémiméthylés générés par la réplication et restaurant la méthylation symétrique, copiant ainsi les motifs aux cellules filles. Les enzymes TET (TET1, TET2, TET3) oxydent la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine et ensuite en d'autres bases oxydées ; celles-ci peuvent être éliminées et remplacées par une cytosine non modifiée via la réparation par excision de base, offrant une voie de déméthylation active, tandis que l'incapacité à maintenir la méthylation pendant la réplication entraîne une déméthylation passive. Les activités opposées d'écriture et d'effacement font de la méthylation de l'ADN une marque dynamique et réinitialisable.

Clinical relevance

Les gènes DNMT et TET sont fréquemment altérés dans les hémopathies malignes et d'autres cancers et sont étudiés comme cibles médicamenteuses de recherche, et leur activité façonne les méthylomes interprétés dans les études épigénomiques. Cette entrée décrit leurs rôles moléculaires comme matériel de référence et ne constitue pas une base pour un diagnostic ou un traitement individuel.

Evidence & guidelines

La division du travail des DNMT en rôles de novo et de maintenance a été établie par Okano et ses collaborateurs, et la fonction de déméthylation des enzymes TET a été mise en évidence par l'identification de la production de 5-hydroxyméthylcytosine par Tahiliani et ses collaborateurs, puis corroborée par Ito et ses collaborateurs. Des revues de Bird, et de Smith et Meissner intègrent ces enzymes dans le cycle plus large de la méthylation ; les détails mécanistiques de la déméthylation induite par les TET dans des contextes spécifiques continuent d'être affinés.

History

Le concept de méthyltransférase de maintenance a longtemps précédé l'identification moléculaire des enzymes ; le clonage de DNMT1 puis des enzymes DNMT3 de novo dans les années 1990 a défini la machinerie d'écriture. L'énigme de longue date sur la manière dont la méthylation est activement effacée a commencé à être résolue en 2009, lorsque TET1 a été montré comme oxydant la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine, révélant une voie de déméthylation enzymatique et une nouvelle base modifiée dans le génome.

Key figures

• En Li
• Masaki Okano
• Anjana Rao
• Mamta Tahiliani
• Yi Zhang

Seminal works

• okano-1999
• tahiliani-2009
• ito-2010

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre les méthyltransférases de novo et de maintenance ?

Les enzymes de novo (DNMT3A et DNMT3B) ajoutent de la méthylation aux cytosines auparavant non méthylées pour établir de nouveaux motifs, tandis que l'enzyme de maintenance (DNMT1) copie la méthylation existante sur le nouveau brin après la réplication de l'ADN.

Comment les enzymes TET éliminent-elles la méthylation de l'ADN ?

Les enzymes TET oxydent la 5-méthylcytosine en 5-hydroxyméthylcytosine et en d'autres formes oxydées ; celles-ci peuvent être réparées pour redevenir de la cytosine non modifiée, offrant une voie de déméthylation active, ou la méthylation peut être perdue passivement si elle n'est pas maintenue pendant la réplication.