Théorie de l'occupation des récepteurs et relation dose-réponse

La théorie de l'occupation des récepteurs est l'explication classique de la croissance des effets des médicaments avec la dose : à mesure que la concentration augmente, davantage de récepteurs sont liés, et—dans sa forme originale—la réponse était considérée comme proportionnelle à la fraction occupée. Elle établit le lien conceptuel entre la quantité de médicament présente et l'ampleur de l'effet qu'il produit.

Definition

La théorie de l'occupation des récepteurs postule que la fraction de récepteurs occupés par un médicament suit la loi d'action de masse et augmente avec la concentration jusqu'à saturation, tandis que la relation dose-réponse décrit comment l'effet biologique résultant évolue à mesure que la dose ou la concentration augmente.

Scope

Ce sujet couvre le cadre de l'occupation et la relation dose- (ou concentration-) réponse qu'il prédit, incluant la loi d'action de masse appliquée à la liaison, l'idée d'efficacité, le phénomène des récepteurs de réserve, et le modèle opérationnel qui généralise le lien entre l'occupation et la réponse. Il est présenté comme un concept fondamental de la pharmacodynamique et ne fournit aucune instruction de dosage.

Core questions

• Comment la fraction de récepteurs occupés dépend-elle de la concentration du médicament ?
• Pourquoi la relation entre l'occupation et l'effet n'est-elle pas toujours biunivoque ?
• Que sont les récepteurs de réserve, et comment déplacent-ils la courbe concentration-réponse ?
• Comment l'affinité et l'efficacité façonnent-elles ensemble la forme et la position d'une courbe dose-réponse ?

Key concepts

• Loi d'action de masse
• Occupation fractionnelle
• Courbe de liaison hyperbolique
• Courbe concentration-réponse sigmoïde
• Efficacité
• Récepteurs de réserve (réserve de récepteurs)
• CE50 et puissance

Key theories

Théorie de l'occupation (liaison par action de masse)

Modèle classique de Clark selon lequel l'occupation des récepteurs suit un équilibre d'action de masse, produisant une courbe de liaison hyperbolique, l'effet étant initialement supposé proportionnel à la fraction de récepteurs occupés.

Efficacité et récepteurs de réserve

L'affinement de Stephenson introduisant l'efficacité comme une propriété distincte et montrant qu'une réponse tissulaire maximale peut être atteinte lorsqu'une fraction seulement des récepteurs est occupée, de sorte qu'une réserve de récepteurs de réserve existe.

Modèle opérationnel de l'agonisme

Cadre de Black et Leff qui relie la concentration d'agoniste, l'occupation et la réponse observée par un terme d'efficacité opérationnelle, permettant de prendre en compte un couplage non linéaire entre l'occupation et l'effet.

Mechanisms

Lorsqu'un médicament et ses récepteurs atteignent l'équilibre, la fraction de récepteurs occupés est déterminée par la loi d'action de masse et dépend de la concentration de médicament libre par rapport à la constante de dissociation à l'équilibre, produisant une courbe de liaison hyperbolique qui sature lorsque tous les sites sont occupés. Dans la théorie originale de l'occupation de Clark, l'effet était considéré comme proportionnel à cette fraction. Stephenson a montré que les tissus réels atteignent souvent une réponse maximale alors que de nombreux récepteurs restent inoccupés, ce qui implique à la fois que les récepteurs occupés diffèrent par leur efficacité et qu'une réserve de récepteurs, ou récepteurs de réserve, peut exister ; dans de tels tissus, la concentration produisant un effet demi-maximal se situe en dessous de la constante de dissociation à l'équilibre. Le modèle opérationnel de Black et Leff rend compte de cela en reliant la réponse à l'occupation par un paramètre d'efficacité explicite, ce qui permet d'estimer l'affinité et l'efficacité à partir de la position et du maximum de la courbe concentration-réponse. Représentée en fonction du logarithme de la concentration, la relation apparaît généralement sigmoïde.

Clinical relevance

Les concepts d'occupation et de dose-réponse sous-tendent la manière dont la puissance (la concentration produisant un effet demi-maximal) et l'effet maximal sont définis et comparés entre les médicaments, et comment l'existence de récepteurs de réserve peut expliquer pourquoi un agoniste partiel se comporte différemment dans différents tissus. Ces idées décrivent la logique quantitative de l'action des médicaments à un niveau de référence et ne constituent pas une base pour la sélection ou l'ajustement des doses chez les individus.

Evidence & guidelines

La théorie de l'occupation et le modèle opérationnel sont des cadres analytiques établis en pharmacologie de laboratoire plutôt que des lignes directrices cliniques ; la terminologie quantitative associée est standardisée par l'Union Internationale de Pharmacologie Fondamentale et Clinique (IUPHAR) et les manuels de pharmacologie standard.

History

La monographie de A. J. Clark de 1933 a appliqué la loi d'action de masse à l'action des médicaments et a établi la théorie de l'occupation dans sa forme proportionnelle. L'article de Stephenson de 1956 a introduit l'efficacité et le concept de récepteurs de réserve, découplant la réponse de la simple occupation, et Furchgott a ensuite quantifié expérimentalement la réserve de récepteurs. Le modèle opérationnel de Black et Leff de 1983 a unifié ces idées dans un cadre général pour estimer l'affinité et l'efficacité des agonistes à partir des données de concentration-réponse, et les analyses de Colquhoun ont placé l'occupation dans le contexte plus large de la liaison et de la régulation (gating).

Debates

L'effet est-il proportionnel à l'occupation ?

L'hypothèse originale de Clark d'une proportionnalité directe a été contredite par des tissus atteignant une réponse maximale en dessous d'une occupation complète ; la résolution—séparant l'efficacité de la liaison et permettant l'existence de récepteurs de réserve—a recadré l'analyse dose-réponse mais a laissé le couplage entre l'occupation et l'effet dépendant du tissu.

Key figures

• Alfred J. Clark
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• clark-1933
• stephenson-1956
• black-leff-1983

Frequently asked questions

Pourquoi une courbe dose-réponse est-elle généralement tracée en fonction du logarithme de la concentration ?

Tracer l'effet en fonction du logarithme de la concentration transforme la relation hyperbolique en une courbe sigmoïde symétrique sur une large gamme de concentrations, ce qui facilite la lecture et la comparaison du point demi-maximal et de la pente.

Que sont les récepteurs de réserve ?

Les récepteurs de réserve sont les récepteurs qui restent inoccupés lorsqu'un tissu produit déjà sa réponse maximale ; leur présence signifie qu'un effet complet peut être atteint sans occuper tous les récepteurs.