Modulation allostérique et effets non compétitifs

Tous les médicaments qui modifient le comportement d'un récepteur ne se lient pas au même site que l'agoniste naturel. Les modulateurs allostériques se fixent à un site distinct et remodèlent le récepteur d'un point de vue différent, ajustant l'affinité ou l'efficacité de l'agoniste à la hausse ou à la baisse plutôt que de le bloquer complètement. C'est la base moléculaire de nombreux effets non compétitifs.

Definition

La modulation allostérique est l'altération de la réponse d'un récepteur à son ligand orthostérique (primaire) causée par la liaison d'un second ligand à un site allostérique topographiquement distinct, ce qui modifie la conformation du récepteur et, par conséquent, l'affinité et/ou l'efficacité du ligand orthostérique.

Scope

Ce sujet couvre la liaison aux sites allostériques (non orthostériques) et la modulation résultante de la fonction des récepteurs, y compris la modulation allostérique positive et négative, la coopérativité qui relie les deux sites, et le caractère saturable et dépendant de la sonde qui distingue l'action allostérique de l'action compétitive simple. Il s'agit d'une pharmacodynamique de référence et ne contient aucune directive de dosage. C'est l'équivalent en pharmacologie des récepteurs du concept plus large couvert par la régulation allostérique des protéines.

Core questions

• Comment un ligand se liant loin du site agoniste modifie-t-il la fonction du récepteur ?
• Qu'est-ce qui distingue la modulation allostérique positive de la négative ?
• Pourquoi les effets allostériques saturent-ils plutôt que de croître sans limite ?
• Comment la coopérativité couple-t-elle les sites orthostériques et allostériques ?

Key concepts

• Site allostérique (non orthostérique)
• Modulateur allostérique positif (PAM)
• Modulateur allostérique négatif (NAM)
• Facteur de coopérativité
• Saturabilité (effet de plafond)
• Dépendance à la sonde
• Équilibre des états conformationnels

Key theories

Modèle de transition allostérique (MWC)

Le modèle de Monod-Wyman-Changeux dans lequel une protéine préexiste dans des états conformationnels interconvertibles et les ligands agissent en déplaçant l'équilibre entre eux, fournissant la base conceptuelle du comportement allostérique.

Modèle du complexe ternaire allostérique

Le cadre de la pharmacologie des récepteurs décrivant un complexe de récepteur, de ligand orthostérique et de modulateur allostérique dans lequel un facteur de coopérativité quantifie comment chaque ligand modifie la liaison et l'effet de l'autre.

Mechanisms

Un modulateur allostérique se lie à un site spatialement séparé du site occupé par le ligand naturel (orthostérique) du récepteur. Étant donné que le récepteur est une molécule unique et connectée, l'occupation du site allostérique stabilise une conformation différente, ce qui modifie à son tour la manière dont le ligand orthostérique se lie ou l'efficacité avec laquelle sa liaison produit une réponse — un effet transmis par la coopérativité entre les deux sites. Lorsque le changement favorise le ligand orthostérique, le modulateur est un modulateur allostérique positif ; lorsqu'il s'y oppose, un modulateur allostérique négatif. Deux caractéristiques marquent l'action allostérique : son effet est saturable, car une fois le site allostérique saturé, la modulation atteint un plafond plutôt que d'augmenter sans limite, et il peut être dépendant de la sonde, ce qui signifie que le même modulateur peut affecter différents ligands orthostériques à des degrés divers. Le modèle de Monod-Wyman-Changeux l'encadre en termes de déplacement d'un équilibre préexistant entre les conformations du récepteur, et le modèle du complexe ternaire allostérique le formalise avec un facteur de coopérativité explicite.

Clinical relevance

La modulation allostérique présente un intérêt car un modulateur peut ajuster finement plutôt que d'activer ou désactiver complètement l'activité d'un récepteur, et son plafond saturable ainsi que sa dépendance à la présence du ligand naturel lui confèrent des propriétés pharmacologiques distinctes de celles des agonistes et antagonistes orthostériques. Ce sont des points mécanistiques de niveau de référence et non des directives de prescription ou de dosage.

Evidence & guidelines

La terminologie des modulateurs allostériques et les modèles utilisés pour quantifier la coopérativité sont codifiés au sein de la pharmacologie de laboratoire et des récepteurs et standardisés par l'Union Internationale de Pharmacologie Fondamentale et Clinique (IUPHAR), plutôt que par des directives cliniques.

History

Le concept d'allostérie est apparu en enzymologie avec le modèle de Monod-Wyman-Changeux de 1965, qui expliquait la liaison coopérative des ligands par des équilibres d'états conformationnels. Sa transposition à la pharmacologie des récepteurs, développée de manière extensive par Christopoulos, Kenakin et d'autres, a établi le modèle du complexe ternaire allostérique et le langage de la modulation positive et négative, de la coopérativité et de la dépendance à la sonde utilisé pour décrire les médicaments agissant sur des sites non orthostériques.

Key figures

• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux
• Arthur Christopoulos
• Terry Kenakin

Seminal works

• monod-1965
• christopoulos-kenakin-2002

Frequently asked questions

En quoi un modulateur allostérique diffère-t-il d'un antagoniste compétitif ?

Un antagoniste compétitif se lie au même site que l'agoniste et le bloque directement, tandis qu'un modulateur allostérique se lie à un site distinct et modifie indirectement la liaison ou l'effet de l'agoniste ; son action atteint également un plafond une fois le site allostérique saturé.

Pourquoi les effets allostériques sont-ils dits saturables ?

Parce qu'il existe un nombre limité de sites allostériques ; une fois qu'ils sont tous occupés, l'ajout de modulateur supplémentaire ne produit plus de changement, de sorte que l'effet atteint un plateau plutôt que d'augmenter indéfiniment.