Synergie et antagonisme pharmacodynamique

La synergie et l'antagonisme pharmacodynamique décrivent les deux pôles opposés d'une interaction médicamenteuse au site d'action : une combinaison est synergique lorsque son effet dépasse ce que les médicaments produiraient par simple addition, et antagoniste lorsqu'un médicament réduit ou abolit l'effet d'un autre. Les deux sont définis par rapport à une référence sans interaction, de sorte que la désignation d'une interaction dépend du modèle utilisé pour prédire la ligne de base additive.

Definition

La synergie est un effet médicamenteux combiné supérieur à celui prédit à partir des médicaments individuels par un modèle de référence d'additivité ; l'antagonisme pharmacodynamique est un effet combiné inférieur à celui prédit, pouvant aller jusqu'à l'inversion de l'action d'un médicament, et survenant au site d'action plutôt que d'une modification de la concentration du médicament.

Scope

Ce sujet aborde la manière dont la synergie (supra-additivité) et l'antagonisme pharmacodynamique (infra-additivité, ou inversion pure et simple) sont définis, classifiés et quantifiés. Il traite des méthodes isobolographiques et d'indice de combinaison utilisées pour les détecter, ainsi que des principales formes d'antagonisme (compétitif/récepteur, physiologique/fonctionnel et chimique). Il les considère comme des concepts de pharmacologie quantitative ; il ne recommande pas de combinaisons médicamenteuses ou de doses spécifiques.

Core questions

• Quelle référence définit la limite entre la synergie, l'additivité et l'antagonisme ?
• Comment l'isobologramme visualise-t-il les combinaisons supra- et infra-additives ?
• Qu'est-ce que l'indice de combinaison et comment est-il interprété ?
• Quels sont les différents mécanismes d'antagonisme (compétitif, physiologique, chimique) ?
• Pourquoi la même combinaison peut-elle être étiquetée différemment selon les modèles de référence ?

Key concepts

• Supra-additivité (synergie)
• Infra-additivité et inversion (antagonisme)
• Ligne d'additivité
• Indice d'interaction
• Antagonisme compétitif (récepteur)
• Antagonisme physiologique (fonctionnel)
• Antagonisme chimique

Key theories

Isobolographic analysis

Trace les doses de deux médicaments qui, ensemble, produisent un effet fixe ; les points situés sous la ligne d'additivité indiquent une synergie et les points situés au-dessus indiquent un antagonisme, fournissant le test graphique classique d'écart par rapport à l'additivité des doses.

Combination index (median-effect)

L'indice de Chou et Talalay quantifie l'interaction sur la courbe dose-réponse : les valeurs inférieures à un indiquent un synergisme, proches de un une additivité, et supérieures à un un antagonisme.

Mechanisms

La synergie et l'antagonisme sont évalués en comparant un effet combiné observé à un effet additif prédit. L'isobologramme affiche, pour un niveau de réponse fixe, les paires de doses qui l'atteignent ; une combinaison tombant à l'intérieur de la ligne d'additivité atteint l'effet à une dose totale inférieure à ce que l'additivité prédit (synergie), et une combinaison tombant à l'extérieur en nécessite davantage (antagonisme). L'indice d'interaction condense cela en un seul chiffre. L'antagonisme lui-même présente des mécanismes distincts : l'antagonisme compétitif, où deux médicaments se disputent le même récepteur ; l'antagonisme physiologique ou fonctionnel, où les médicaments agissent par des systèmes différents pour produire des effets opposés ; et l'antagonisme chimique, où un agent inactive directement un autre. L'analyse quantitative de l'antagonisme compétitif de Schild (avec Arunlakshana, 1959) sous-tend le cas au niveau du récepteur.

Clinical relevance

Le fait qu'une combinaison soit synergique ou antagoniste influence la manière dont les preuves de combinaison sont interprétées, tant pour le bénéfice escompté que pour le renforcement indésirable des effets indésirables. Cette entrée explique comment ces étiquettes sont dérivées et est destinée à servir de référence conceptuelle ; elle ne fournit pas de conseils de combinaison, de dosage ou de traitement pour les individus.

Evidence & guidelines

La base de preuves est principalement méthodologique. Les travaux isobolographiques et d'indice d'interaction de Tallarida (1995, 2011, 2012) et le cadre d'indice de combinaison de Chou (2006) définissent comment la synergie et l'antagonisme sont quantifiés, tandis qu'Arunlakshana et Schild (1959) ont établi l'analyse de l'antagonisme compétitif. Il s'agit de méthodes de référence plutôt que de lignes directrices cliniques.

History

L'idée graphique des isoboles additives remonte aux travaux de Loewe sur les combinaisons médicamenteuses au début du XXe siècle. Schild et Arunlakshana (1959) ont formalisé l'antagonisme compétitif. Tallarida a revisité et fondé statistiquement l'isobole tout au long des années 1990 et 2000, et l'approche de l'effet médian/indice de combinaison de Chou et Talalay a généralisé l'analyse sur toute la gamme dose-réponse.

Debates

Additivité de Loewe versus indépendance de Bliss comme ligne de base de la synergie

Les deux modèles peuvent classer les mêmes données comme synergiques, additives ou antagonistes selon celui qui est choisi ; la sélection de la référence appropriée (mécanisme partagé versus indépendant) est le principal différend méthodologique dans l'évaluation de la synergie.

Key figures

• Sigmund Loewe
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou
• Heinrich O. Schild

Seminal works

• arunlakshana-schild-1959
• chou-2006
• tallarida-2012

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre la synergie et un effet additif ?

Une combinaison additive produit exactement l'effet prédit par le modèle de référence sans interaction ; une combinaison synergique produit plus que cette prédiction. La synergie est donc définie par rapport à l'additivité et la dépasse.

L'antagonisme pharmacodynamique est-il la même chose qu'un antagoniste compétitif ?

L'antagonisme compétitif (récepteur) est un mécanisme de l'antagonisme pharmacodynamique, mais la catégorie plus large comprend également l'antagonisme physiologique/fonctionnel (effets opposés par des voies différentes) et l'antagonisme chimique (inactivation directe).