Autophagie et macroautophagie

L'autophagie est un processus catabolique conservé par lequel une cellule séquestre ses propres composants cytoplasmiques — organites endommagés, agrégats protéiques et cytosol en vrac — et les achemine vers le lysosome pour dégradation et recyclage. La macroautophagie, la forme principale et la mieux étudiée, englobe sa cargaison dans un autophagosome à double membrane qui fusionne avec le lysosome. En tant que réponse adaptative au stress nutritionnel et mécanisme de contrôle qualité, l'autophagie favorise la survie cellulaire, mais elle interagit également avec les voies de mort cellulaire et les maladies.

Definition

L'autophagie est un processus catabolique lysosome-dépendant par lequel les cellules dégradent et recyclent leurs propres composants ; dans la macroautophagie, la cargaison cytoplasmique est enfermée dans un autophagosome à double membrane qui fusionne avec le lysosome pour dégradation.

Scope

Ce sujet aborde les étapes de la macroautophagie (induction, nucléation, formation de l'autophagosome et fusion lysosomale), les signaux métaboliques qui la régulent (notamment mTOR et AMPK), son rôle dans l'entretien cellulaire et la survie au stress, ainsi que sa pertinence pour le vieillissement et les maladies. Il distingue la fonction de survie prédominante de l'autophagie de son rôle plus débattu dans la mort cellulaire, ce qui la relie aux sujets de l'apoptose et de la nécrose.

Core questions

• Comment un autophagosome est-il formé et acheminé vers le lysosome ?
• Quels signaux nutritionnels et énergétiques activent et désactivent l'autophagie ?
• Comment l'autophagie sert-elle de mécanisme de contrôle qualité et de survie ?
• Quand l'autophagie soutient-elle la survie cellulaire par opposition à sa contribution à la mort cellulaire ?

Key concepts

• Macroautophagie
• Autophagosome et autolysosome
• Gènes ATG (liés à l'autophagie)
• Signalisation mTOR
• Détection d'énergie par AMPK
• Autophagie sélective (par exemple, mitophagie)
• Autophagie cytoprotectrice versus cytotoxique

Mechanisms

La macroautophagie se déroule en plusieurs étapes : une membrane d'isolement (phagophore) se nucléée, s'allonge et se referme autour de la cargaison pour former un autophagosome à double membrane, lequel fusionne ensuite avec un lysosome pour former un autolysosome où les contenus sont dégradés et les éléments constitutifs sont recyclés. Le processus est régi par les protéines liées à l'autophagie (ATG) et modulé par l'état nutritionnel et énergétique : le complexe mTOR supprime l'autophagie lorsque les nutriments sont abondants, tandis que le capteur d'énergie AMPK l'active en cas de stress énergétique ; ainsi, la famine ou le stress entraînent une augmentation coordonnée de l'autodigestion. Des formes sélectives ciblent des cargaisons spécifiques, telles que les mitochondries endommagées (mitophagie), assurant un contrôle qualité. En éliminant les agrégats et les organites dysfonctionnels et en libérant des nutriments, l'autophagie favorise généralement la survie, mais une autophagie excessive ou dérégulée peut également accompagner ou contribuer à la mort cellulaire.

Clinical relevance

L'autophagie est impliquée dans un large éventail de conditions, y compris les maladies neurodégénératives où une clairance altérée des agrégats protéiques contribue à la pathologie, les infections et l'immunité, et le cancer, où elle peut être soit protectrice, soit favorable aux cellules tumorales selon le contexte. Elle est également liée au vieillissement. Cette entrée décrit les mécanismes à titre de référence et ne fournit pas de critères de diagnostic ni de recommandations de traitement.

Evidence & guidelines

La compréhension de l'autophagie repose sur la génétique moléculaire et la biologie cellulaire, consolidées dans des revues majeures ; l'identification des gènes ATG et la dissection de la voie ont été reconnues par le prix Nobel de physiologie ou médecine 2016 décerné à Yoshinori Ohsumi.

History

La dégradation lysosomale des contenus cellulaires a été décrite pour la première fois par Christian de Duve, qui a inventé le terme autophagie dans les années 1960. La machinerie moléculaire est restée obscure jusqu'à ce que les criblages génétiques sur levure de Yoshinori Ohsumi dans les années 1990 identifient les gènes liés à l'autophagie (ATG), un travail qui a été récompensé par le prix Nobel 2016 et qui a ouvert le champ à l'étude des rôles de l'autophagie dans le développement, l'immunité, la neurodégénérescence, le cancer et le vieillissement.

Debates

L'autophagie tue-t-elle les cellules ou les protège-t-elle ?

L'autophagie est principalement un mécanisme de survie, mais dans certains contextes, une activité autophagique étendue accompagne les cellules mourantes, ce qui soulève la question non résolue de savoir si la 'mort cellulaire autophagique' est une véritable voie de mort ou principalement une tentative de survie échouée.

Key figures

• Yoshinori Ohsumi
• Beth Levine
• Daniel Klionsky
• Guido Kroemer
• Noboru Mizushima

Seminal works

• mizushima-2008
• levine-kroemer-2008
• dikic-elazar-2018

Frequently asked questions

Quelle est la différence entre l'autophagie et l'apoptose ?

L'apoptose est un programme de mort cellulaire régulé qui démantèle la cellule, tandis que l'autophagie est principalement un processus de recyclage catabolique qui aide les cellules à survivre au stress ; les deux voies sont interconnectées et peuvent s'influencer mutuellement, mais l'autophagie n'est pas par défaut un mécanisme de mort.

Que signifie la macroautophagie par opposition à l'autophagie en général ?

L'autophagie est un terme générique désignant plusieurs voies d'autodégradation lysosomale ; la macroautophagie est la forme majeure, dans laquelle un autophagosome à double membrane englobe la cargaison et l'achemine vers le lysosome, par opposition à la microautophagie et à l'autophagie médiatisée par les chaperonnes.