Mécanismes et sélectivité des antiprotozoaires

Les agents antiprotozoaires sont des médicaments utilisés contre les parasites unicellulaires tels que Plasmodium (paludisme), Leishmania, les trypanosomes, Entamoeba et Giardia. Étant donné que les protozoaires sont des eucaryotes dont la biochimie ressemble à celle de l'hôte, l'obtention d'une toxicité sélective est un défi, et de nombreux antiprotozoaires exploitent un métabolisme parasitaire inhabituel, une activation de promédicament (prodrug) qui ne se produit qu'à l'intérieur du parasite, ou des cibles uniques au cycle de vie d'un parasite spécifique.

Definition

Les agents antiprotozoaires sont des médicaments qui agissent contre les protozoaires pathogènes en ciblant des voies métaboliques spécifiques au parasite, en étant sélectivement activés à l'intérieur du parasite, ou en exploitant des stades et des structures parasitaires qui diffèrent de ceux des cellules hôtes, atteignant ainsi une toxicité qui épargne l'hôte.

Scope

Ce sujet aborde les mécanismes des principaux groupes de médicaments antiprotozoaires, la base moléculaire de leur sélectivité pour les protozoaires par rapport aux cellules hôtes, et les principales voies par lesquelles les protozoaires développent une résistance aux médicaments. Il s'agit d'une référence éducative et ne fournit pas de conseils de traitement ou de posologie.

Core questions

• Quelles cibles et voies moléculaires les médicaments antiprotozoaires exploitent-ils ?
• Comment les antipaludiques agissent-ils sur le parasite au stade sanguin, et comment la sélectivité est-elle obtenue ?
• Comment l'activation des promédicaments (prodrugs) et le métabolisme spécifique au parasite créent-ils une toxicité sélective ?
• Quels mécanismes sous-tendent la résistance dans le paludisme, la leishmaniose et la trypanosomiase ?

Key concepts

• La détoxification de l'hème comme cible antipaludique
• L'activation de l'artémisinine par le fer héminique
• L'inhibition de la synthèse de folate parasitaire par les antifolates
• L'activation des promédicaments (prodrugs) nitrohétérocycliques à l'intérieur du parasite
• La toxicité sélective chez un parasite eucaryote
• La résistance aux médicaments antiprotozoaires (par exemple, K13, modifications des transporteurs)

Mechanisms

Les mécanismes antiprotozoaires varient selon le parasite. Dans le paludisme, les parasites au stade sanguin digèrent l'hémoglobine de l'hôte et doivent détoxifier l'hème libéré ; les antipaludiques de type quinoléine interfèrent avec cette détoxification, tandis que les artémisinines sont activées par le fer héminique en intermédiaires réactifs qui alkylent les protéines et les lipides du parasite. Les antipaludiques antifolates bloquent la synthèse de folate propre au parasite, une voie que l'hôte obtient par l'alimentation, conférant ainsi une sélectivité. Contre les amibes, Giardia et les trypanosomes, les promédicaments nitrohétérocycliques (prodrugs nitrohétérocycliques) tels que les nitroimidazoles sont réduits en espèces réactives préférentiellement dans l'environnement à faible potentiel redox des parasites anaérobies ou microaérophiles, endommageant leur ADN. La sélectivité repose globalement sur des voies spécifiques au parasite, une activation de promédicament (prodrug) restreinte au parasite et une absorption différentielle du médicament. La résistance apparaît par mutation de la cible (telle que les modifications de kelch13 de Plasmodium falciparum sous-jacentes à la résistance à l'artémisinine), un transport altéré du médicament et une adaptation métabolique.

Clinical relevance

Les antiprotozoaires sont à la base de la réponse mondiale au paludisme et aux maladies négligées, notamment la leishmaniose et les trypanosomiases ; leurs mécanismes éclairent donc l'évaluation de l'efficacité, les stratégies de combinaison et la surveillance de la résistance. Cette entrée décrit l'action antiprotozoaire en termes éducatifs généraux et ne constitue pas une base pour le diagnostic, le choix du médicament ou la posologie chez un individu.

Epidemiology

Le paludisme demeure l'un des fardeaux les plus importants des maladies parasitaires à l'échelle mondiale, son contrôle dépendant fortement de la thérapie combinée à base d'artémisinine ; la propagation de la résistance partielle à l'artémisinine chez Plasmodium falciparum est une préoccupation majeure. La leishmaniose et les trypanosomiases ajoutent un fardeau considérable dans les régions tropicales, où les options médicamenteuses limitées et l'augmentation de la résistance compliquent le traitement.

History

La chimiothérapie antiprotozoaire a débuté avec la quinine issue de l'écorce de quinquina et a progressé grâce aux quinoléines synthétiques telles que la chloroquine au milieu du XXe siècle. La redécouverte de l'artémisinine issue de la médecine traditionnelle chinoise, reconnue par une part du prix Nobel en 2015, a remodelé le traitement du paludisme à mesure que la résistance à la chloroquine se propageait. L'identification ultérieure du marqueur kelch13 de la résistance à l'artémisinine a marqué un tournant vers la surveillance moléculaire de la résistance aux antiprotozoaires.

Debates

Comment la résistance partielle à l'artémisinine devrait-elle être contenue ?

L'émergence de Plasmodium falciparum à clairance lente et mutant pour kelch13 soulève un débat sur la conception des combinaisons, le déploiement de nouveaux médicaments partenaires et l'intensité de la surveillance nécessaire pour maintenir l'efficacité de la thérapie à base d'artémisinine.

Key figures

• Tu Youyou
• Nicholas J. White
• Arjen M. Dondorp
• Michael P. Barrett

Seminal works

• white-2014
• ariey-2014

Frequently asked questions

Pourquoi la toxicité sélective est-elle plus difficile à obtenir contre les protozoaires que contre les bactéries ?

Les protozoaires sont des eucaryotes dont la machinerie cellulaire ressemble étroitement à celle de l'hôte humain, il y a donc moins de cibles uniques au parasite, et les médicaments doivent s'appuyer sur des différences plus subtiles dans le métabolisme, l'activation des promédicaments (prodrugs) ou l'absorption des médicaments.

Comment les artémisinines agissent-elles contre les parasites du paludisme ?

Leur pont peroxyde est activé par le fer de l'hème dans le parasite au stade sanguin, générant des intermédiaires réactifs qui endommagent les protéines et les membranes du parasite, c'est pourquoi les médicaments sont les plus actifs là où l'hémoglobine est digérée.