Mécanismes et sélectivité des anthelminthiques

Les anthelminthiques sont des médicaments qui tuent ou expulsent les vers parasites (helminthes). La plupart agissent sur le système neuromusculaire du ver ou sur ses protéines structurales, en exploitant des caractéristiques moléculaires de la physiologie des nématodes, des trématodes ou des cestodes qui diffèrent de celles de l'hôte. Leur sélectivité dépend de ces différences et du fait que de nombreux médicaments sont faiblement absorbés, de sorte qu'ils agissent principalement dans l'intestin où résident les vers intestinaux.

Definition

Les anthelminthiques sont des agents qui agissent contre les helminthes en perturbant la signalisation neuromusculaire, les protéines structurales ou le métabolisme spécifiques aux vers, paralysant, affamant ou tuant ainsi le parasite tout en épargnant l'hôte grâce à une sélectivité moléculaire ou une exposition limitée de l'hôte.

Scope

Ce sujet couvre les mécanismes des principales classes d'anthelminthiques, la base de leur toxicité sélective envers les vers, et les changements moléculaires qui produisent la résistance aux anthelminthiques. Il traite les anthelminthiques comme un sujet de référence pharmacologique et parasitologique et n'offre aucune recommandation de dosage ou de traitement.

Core questions

• Sur quelles cibles moléculaires agissent les principales classes d'anthelminthiques ?
• Comment la toxicité sélective envers les vers est-elle obtenue ?
• Quels changements moléculaires confèrent la résistance aux anthelminthiques ?
• Pourquoi une absorption médicamenteuse limitée contribue-t-elle à la sécurité contre les vers intestinaux ?

Key concepts

• Benzimidazoles et liaison à la bêta-tubuline parasitaire
• Lactones macrocycliques et canaux chlorure ligand-dépendants du glutamate
• Agonistes cholinergiques (tétrahydropyrimidines, imidazothiazoles)
• Praziquantel et perturbation des canaux calciques chez les douves et les ténias
• Toxicité sélective par divergence des cibles et absorption limitée
• Mécanismes de résistance aux anthelminthiques

Mechanisms

Les principales classes d'anthelminthiques agissent sur des cibles distinctes. Les benzimidazoles se lient à la bêta-tubuline et inhibent la polymérisation des microtubules, perturbant l'absorption des nutriments et la division cellulaire chez le ver ; la sélectivité découle du fait que la bêta-tubuline parasitaire lie le médicament avec une affinité bien plus grande que la tubuline des mammifères. Les lactones macrocycliques (les avermectines et les milbémycines) ouvrent les canaux chlorure ligand-dépendants du glutamate qui sont présents dans les nerfs et les muscles des nématodes et des arthropodes mais absents chez les mammifères, provoquant une paralysie flasque ; leur exclusion du système nerveux central des mammifères par la barrière hémato-encéphalique contribue à cette sélectivité. Les agonistes cholinergiques tels que les tétrahydropyrimidines et les imidazothiazoles stimulent les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine à la jonction neuromusculaire, provoquant une paralysie spastique. Le praziquantel perturbe l'homéostasie du calcium dans le tégument des douves et des ténias, entraînant une contraction et des dommages tégumentaires. La résistance apparaît par mutation de la cible (par exemple dans la bêta-tubuline ou les sous-unités des canaux), par un efflux médicamenteux altéré ou par des changements dans l'expression des récepteurs.

Clinical relevance

Les anthelminthiques constituent la pierre angulaire des programmes de lutte contre les helminthiases transmises par le sol, la schistosomiase et les filarioses, et la compréhension de leurs mécanismes sous-tend l'évaluation de l'efficacité et la surveillance de la résistance. Cette entrée explique comment les anthelminthiques agissent en termes généraux et n'est pas un guide pour la sélection, la combinaison ou le dosage de ces médicaments pour un patient donné.

Epidemiology

Les helminthes transmis par le sol et les schistosomes infectent des centaines de millions de personnes, principalement dans les régions tropicales à faible revenu, et sont contrôlés en grande partie par l'administration de masse périodique d'un petit nombre d'anthelminthiques. L'arsenal thérapeutique limité rend toute émergence de résistance aux anthelminthiques chez l'homme, déjà répandue chez les helminthes vétérinaires, une préoccupation majeure pour le contrôle.

History

Les anthelminthiques modernes ont émergé grâce aux découvertes du XXe siècle : le thiabendazole benzimidazole dans les années 1960, le lévamisole et le pyrantel en tant qu'agents cholinergiques, les avermectines issues d'un actinomycète du sol à la fin des années 1970, et le praziquantel pour les douves et les ténias. La découverte de l'avermectine et de son dérivé, l'ivermectine, a été reconnue plus tard par une part du prix Nobel de physiologie ou médecine en 2015. L'expérience vétérinaire a montré que la résistance suit une utilisation prolongée, annonçant des préoccupations pour les programmes humains.

Debates

Quelle est l'ampleur réelle de la menace de résistance aux anthelminthiques chez les helminthes humains ?

La résistance est bien documentée chez les parasites du bétail, mais son étendue chez les helminthes humains transmis par le sol est plus difficile à mesurer ; les experts débattent de la rigueur avec laquelle l'administration de masse de médicaments devrait être surveillée et si une efficacité réduite signale déjà une résistance.

Key figures

• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Roger K. Prichard
• Adrian J. Wolstenholme

Seminal works

• geary-2010
• wolstenholme-2004

Frequently asked questions

Pourquoi les benzimidazoles sont-ils relativement sûrs pour l'hôte ?

Ils se lient à la bêta-tubuline du ver avec une affinité beaucoup plus élevée que la tubuline des mammifères, et plusieurs sont faiblement absorbés par l'intestin, de sorte qu'ils se concentrent là où vivent les vers intestinaux tout en épargnant les cellules de l'hôte.

Comment l'ivermectine et les médicaments apparentés paralysent-ils les vers ?

Ils ouvrent les canaux chlorure ligand-dépendants du glutamate que l'on trouve dans les nerfs et les muscles des nématodes et des arthropodes, mais pas chez les mammifères, ce qui provoque le relâchement des muscles du ver dans une paralysie dont il ne peut se remettre.