Homologinen rekombinaatio ja ei-homologinen päiden liittäminen

Kaksoisjuosteen katkeaminen halkaisee DNA-kaksoiskierteen molemmat juosteet ja voi virheellisesti korjattuna aiheuttaa geneettisen materiaalin häviämistä tai kromosomien uudelleenjärjestäytymistä. Solut korjaavat tällaiset katkeamat kahdella pääreitillä: homologisella rekombinaatiolla, joka kopioi sekvenssiä ehjästä homologisesta mallista ja on suurelta osin virheetön, sekä ei-homologisella päiden liittämisellä, joka liittää katkenneet päät suoraan yhteen ja voi toimia milloin tahansa, mutta voi tuoda mukanaan pieniä muutoksia liitoskohtaan.

Definition

Homologinen rekombinaatio (HR) korjaa kaksoisjuosteen katkeamat käyttämällä homologista DNA-sekvenssiä, tyypillisesti sisarkromatidia, mallina tarkalle uudelleensynteesille, kun taas ei-homologinen päiden liittäminen (NHEJ) korjaa ne liittämällä katkenneet päät suoraan yhteen vähäisellä tai olemattomalla sekvenssihomologian vaatimuksella.

Scope

Tämä tietue vertailee kahta kaksoisjuosteen katkeamien korjausreittiä, mukaan lukien kummankin vaiheet, päiden poiston rooli reitinvalinnan ohjaamisessa ja solusyklin vaiheen vaikutus siihen, kumpi reitti dominoi. Se on mekanistinen viite eikä tarjoa kliinistä ohjausta.

Core questions

• Miten kumpikin reitti korjaa kaksoisjuosteen katkeaman?
• Mikä määrittää, korjataanko katkeama rekombinaatiolla vai päiden liittämisellä?
• Miksi homologinen rekombinaatio on yleensä tarkka ja päiden liittäminen joskus epätarkka?
• Miten solusykli vaikuttaa reitinvalintaan?

Key concepts

• Kaksoisjuosteen katkeama
• Päiden poisto
• Homologinen malli (sisarkromatidi)
• Juosteen tunkeutuminen
• Suora päiden liittäminen
• Solusyklistä riippuvainen reitinvalinta
• Virheetön vs. virhealtis korjaus
• Kromosomien uudelleenjärjestäytyminen

Mechanisms

Reitinvalinta määräytyy suurelta osin sen perusteella, poistetaanko katkenneista päistä materiaalia. Ei-homologisessa päiden liittämisessä päät sidotaan ja käsitellään minimaalisesti, minkä jälkeen ne liitetään suoraan yhteen; Lieber kuvaa, miten tämä reitti voi toimia koko solusyklin ajan ja on dominoiva reitti nisäkässoluissa, mutta satunnaisesti muuttaa liitoskohdan sekvenssiä. Homologisessa rekombinaatiossa päät poistetaan paljastaen yksijuosteista DNA:ta, joka sitten tunkeutuu homologiseen malliin, yleensä sisarkromatidiin, aloittaakseen tarkan uudelleensynteesin; Jasin ja Rothstein kuvaavat yksityiskohtaisesti, miten ehjän sekvenssikopion käyttö tekee tästä reitistä suurelta osin virheettömän. Branzei ja Foiani selittävät, miksi valinta on kytketty solusykliin: homologinen rekombinaatio suositaan S- ja G2-vaiheissa, kun sisarkromatidi on saatavilla mallina, kun taas päiden liittäminen voi toimia, kun tällaista mallia ei ole läsnä.

Clinical relevance

Homologisen rekombinaation komponentit, mukaan lukien BRCA1 ja BRCA2, ovat kasvainsuppressorigeenejä, joiden häviämiseen liittyy perinnöllinen syöpäalttius ja kasvainten herkkyys tietyille DNA:ta vaurioittaville ja kohdennetuille aineille; tämä tietue kuvaa näitä yhteyksiä mekanistisena taustana eikä ohjeena yksilön diagnoosiin tai hoitoon.

History

Homologinen rekombinaatio ymmärrettiin ensin meioosin ja mikrobien rekombinaation geneettisten tutkimusten kautta, ja sen rooli kromosomien kaksoisjuosteen katkeamien korjaamisessa vahvistettiin hiivassa ja sitten nisäkässoluissa. Ei-homologisen päiden liittämisen molekyylikomponentit määriteltiin osittain säteilyherkkien ja immunopuutteisten mutanttien avulla, koska reitti liittää myös katkeamat, jotka syntyvät vasta-ainegeenien uudelleenjärjestäytymisen aikana, ja nämä kaksi reittiä sijoitettiin myöhemmin laajempaan DNA-vaurioiden vasteeseen.

Key figures

• Maria Jasin
• Rodney Rothstein
• Michael Lieber
• Stephen Jackson

Seminal works

• jasin-rothstein-2013
• lieber-2010
• branzei-foiani-2008

Frequently asked questions

Miksi homologista rekombinaatiota pidetään tarkempana kuin päiden liittämistä?

Homologinen rekombinaatio kopioi puuttuvan sekvenssin ehjästä homologisesta mallista, yleensä sisarkromatidista, joten alkuperäinen sekvenssi palautuu, kun taas ei-homologinen päiden liittäminen liittää päät suoraan yhteen ja voi lisätä tai poistaa muutaman nukleotidin liitoskohdasta.

Milloin solu käyttää kumpaakin reittiä?

Homologinen rekombinaatio suositaan S- ja G2-vaiheissa, kun sisarkromatidi on saatavilla mallina, kun taas ei-homologinen päiden liittäminen voi toimia koko solusyklin ajan, myös silloin kun mallia ei ole läsnä.