گزینشپذیری هدف و تمایز ایزوفرم
بسیاری از اهداف دارویی به صورت خانوادههایی از ایزوفرمها، زیرگونهها یا ایزوزیمهای نزدیک به هم وجود دارند — برای مثال، زیرگونههای یک گیرنده یا ایزوفرمهای یک آنزیم — که در ساختار تفاوتهای ظریفی دارند اما اغلب در نقش فیزیولوژیکی متفاوت عمل میکنند. گزینشپذیری هدف، ترجیح یک دارو برای هدف مورد نظر خود نسبت به اهداف مرتبط است؛ تمایز ایزوفرم، توانایی دقیقتر برای تشخیص بین اعضای یک خانواده است که میتواند تفاوت بین یک اثر خالص و یک اثر ناخواسته باشد.
Definition
تمایز ایزوفرم، درجهای است که یک دارو به یک عضو از یک خانواده هدف نزدیک به هم (یک زیرگونه گیرنده، ایزوفرم آنزیم، یا ایزوزیم) با ترجیح نسبت به سایرین متصل شده و آن را تعدیل میکند، که توسط تفاوتها در ساختار جایگاه اتصال در بین اعضای خانواده تعیین میشود.
Scope
این موضوع به چگونگی تمایز داروها بین زیرگونههای گیرنده، ایزوفرمهای آنزیم، و اهداف پروتئینی نزدیک به هم، مبنای ساختاری این تمایز، و نمونههای عملی مانند گزینشپذیری سیکلواکسیژناز-۲ و گزینشپذیری مهارکنندههای کیناز میپردازد. این یک مدخل مرجع و آموزشی است؛ توصیه درمانی یا تجویز ارائه نمیدهد.
Core questions
- چرا بسیاری از اهداف دارویی به صورت خانوادههایی از زیرگونهها یا ایزوفرمهای مرتبط وجود دارند؟
- چه ویژگیهای ساختاری به یک دارو اجازه میدهد تا یک ایزوفرم را از دیگری تشخیص دهد؟
- گزینشپذیری ایزوفرم چگونه اندازهگیری و گزارش میشود؟
- نمونههای انتخابی و غیرانتخابی چه چیزی میتوانند در مورد مزایا و محدودیتهای تمایز به ما بیاموزند؟
Key concepts
- زیرگونه گیرنده
- ایزوفرم آنزیم / ایزوزیم
- مکمل بودن جایگاه اتصال
- نسبت گزینشپذیری / گزینشپذیری چند برابری
- گزینشپذیری سیکلواکسیژناز-۱ در مقابل سیکلواکسیژناز-۲
- پروفایلسازی گزینشپذیری مهارکننده کیناز
- لیگاند انتخابی زیرگونه
Mechanisms
تمایز ایزوفرم به این دلیل ایجاد میشود که اعضای یک خانواده هدف، اگرچه همولوگ هستند، اما در باقیماندههای پوشاننده یا نزدیک به جایگاه اتصال خود تفاوت دارند؛ دارویی که شکل و شیمی آن از این تفاوتها بهرهبرداری کند، با میل ترکیبی بالاتری به یک ایزوفرم نسبت به دیگری متصل میشود. گزینشپذیری به صورت کمی به عنوان نسبت میل ترکیبی اتصال یا قدرت مهارکنندگی در بین ایزوفرمها بیان میشود. دو نمونه به خوبی مطالعه شده، آنزیمهای سیکلواکسیژناز هستند، که در آن عوامل مهارکننده ترجیحی COX-2 نسبت به COX-1 برای جداسازی عمل ضدالتهابی از اثرات گوارشی توسعه یافتند (FitzGerald & Patrono, 2001)، و پروتئین کینازها، که در آن پروفایلسازی در مقیاس بزرگ، چگونگی توزیع گسترده یا محدود فعالیت مهارکنندهها در خانواده کیناز را کمیسازی کرده است (Karaman et al., 2008). بسیاری از اهداف مهم فیزیولوژیکی، مانند گیرندههای جفتشونده با پروتئین G، شامل زیرگونههای متعددی هستند، بنابراین لیگاندهای انتخابی زیرگونهای یک هدف اصلی شیمی دارویی هستند (Sriram & Insel, 2018).
Clinical relevance
اینکه آیا یک دارو بین ایزوفرمها تمایز قائل میشود، بخشی از چگونگی درک اثر احتمالی و الگوی عوارض جانبی آن است — برای مثال، منطق پشت عوامل ترجیحی COX-2. این مدخل این مکانیسمها را برای مرجع و ارزیابی شواهد توصیف میکند و مبنایی برای تصمیمگیریهای درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
پروفایلسازی گزینشپذیری کمی، که برای مهارکنندههای کیناز توسط Karaman و همکاران (2008) نمونهسازی شده است، و بررسیهای خانواده هدف مانند Sriram و Insel (2018) در مورد گیرندههای جفتشونده با پروتئین G، مبنای شواهد توصیفی را فراهم میکنند؛ متون فارماکولوژی استاندارد مانند فارماکولوژی رانگ و دیل، مفاهیم زیرگونه گیرنده و ایزوزیم را سنتز میکنند. اینها توصیفی و آموزشی هستند تا دستورالعملهای بالینی.
History
شناخت اینکه گیرندهها و آنزیمها به صورت خانوادههایی از زیرگونهها و ایزوفرمها وجود دارند، از طریق طبقهبندی گیرندهها در قرن بیستم و سپس کلونینگ مولکولی، که مبنای ژنتیکی زیرگونههایی را که فارماکولوژی کلاسیک به صورت عملکردی استنباط کرده بود، آشکار ساخت، توسعه یافت. داستان سیکلواکسیژناز — کشف ایزوفرم دوم، COX-2، و طراحی عمدی عوامل ترجیحی برای آن — به یک مطالعه موردی برجسته در مورد وعده و محدودیتهای تمایز ایزوفرم تبدیل شد، و پروفایلسازی گزینشپذیری با توان عملیاتی بالا بعداً دامنه طیف هدف یک دارو را به طور مستقیم قابل اندازهگیری ساخت.
Debates
- آیا گزینشپذیری ایزوفرم به طور قابل اعتماد به یک پروفایل بالینی پاکتر منجر میشود؟
- تجربه COX-2 نشان داد که گزینشپذیری برای یک ایزوفرم میتواند آسیبهای دارو را تغییر دهد، اما نه از بین ببرد، و جداسازی یک اثر از دیگری در سطح مولکولی، بهبود سادهای را در تعادل کلی سود و خطر در کل ارگانیسم تضمین نمیکند؛ بنابراین، میزان پیگیری گزینشپذیری ایزوفرم همچنان یک قضاوت موردی است.
Key figures
- Garret A. FitzGerald
- Carlo Patrono
Related topics
Seminal works
- karaman-2008
- fitzgerald-patrono-2001
- sriram-2018
Frequently asked questions
- تفاوت بین گزینشپذیری هدف و تمایز ایزوفرم چیست؟
- گزینشپذیری هدف، ترجیح گستردهتر یک دارو برای هدف مورد نظر خود نسبت به اهداف نامرتبط است، در حالی که تمایز ایزوفرم، توانایی دقیقتر برای ترجیح یک عضو از یک خانواده هدف نزدیک به هم نسبت به خویشاوندان تقریباً یکسان آن است.
- چرا انتخاب بین ایزوفرمها دشوار است؟
- ایزوفرمها بخش زیادی از ساختار خود را به اشتراک میگذارند، بنابراین جایگاههای اتصال آنها تنها در تعداد کمی از باقیماندهها تفاوت دارند؛ یک دارو باید از این تفاوتهای ظریف بهرهبرداری کند، که از نظر شیمیایی دشوار است و اغلب تنها تا حدی قابل دستیابی است.