انتخاب کلونال و جهش فوقمتعدد پیکری
انتخاب کلونال اصل سازماندهنده ایمنی تطبیقی است: هر لنفوسیت یک گیرنده با ویژگی واحد دارد و آنتیژن کلونهای نادری را که گیرندههایشان با آن مطابقت دارد، انتخاب و تکثیر میکند. جهش فوقمتعدد پیکری این منطق را با وارد کردن جهشهای نقطهای به ژنهای متغیر ایمونوگلوبولین، به کیفیت آنتیبادی گسترش میدهد و انواع گیرندهای را ایجاد میکند که انتخاب میتواند بر روی آنها عمل کند تا کلونهایی با بهترین اتصال، بر پاسخ غالب شوند.
Definition
نظریه انتخاب کلونال بیان میکند که رپرتوار ایمنی شامل کلونهای لنفوسیتی بسیاری است که هر یک دارای ویژگی گیرنده واحدی هستند و آنتیژن تکثیر کلونهایی را که گیرندههایشان به آن متصل میشوند، هدایت میکند؛ جهش فوقمتعدد پیکری، وارد کردن جهشهای نقطهای به ژنهای ناحیه متغیر ایمونوگلوبولین است که توسط آنتیژن هدایت میشود و ویژگی آنتیبادی را برای انتخابهای بعدی متنوع میسازد.
Scope
این موضوع نظریه انتخاب کلونال و قدرت تبیینکننده آن برای ویژگی، حافظه و تحمل خودی را به همراه جهش فوقمتعدد پیکری به عنوان منبع انواع گیرندهای که انتخاب میل ترکیبی آنها را اصلاح میکند، پوشش میدهد. این یک مدخل مرجع مفهومی و تاریخی در ایمنی تطبیقی است و راهنمایی بالینی محسوب نمیشود.
Core questions
- انتخاب کلونال چگونه ویژگی، حافظه و تحمل خودی ایمنی را توضیح میدهد؟
- تنوعی که انتخاب بر روی آن عمل میکند، از کجا نشأت میگیرد؟
- جهش فوقمتعدد پیکری چگونه انواع مورد نیاز برای بلوغ میل ترکیبی را تولید میکند؟
- چه آنزیم و مراحل مولکولی جهش فوقمتعدد پیکری را هدایت میکنند؟
Key concepts
- یک لنفوسیت، یک ویژگی گیرنده
- تکثیر کلونال هدایتشده توسط آنتیژن
- حذف کلونال و تحمل خودی
- حافظه ایمنی
- تولید پیکری تنوع گیرنده
- جهش فوقمتعدد پیکری ژنهای متغیر ایمونوگلوبولین
- سیتیدین دآمیناز القاشده با فعالسازی (AID)
- انتخاب مبتنی بر میل ترکیبی
Key theories
- نظریه انتخاب کلونال
- نظریه Burnet پیشنهاد میکند که کلونهای لنفوسیتی از پیش موجود با ویژگی ثابت توسط آنتیژن انتخاب و تکثیر میشوند که ویژگی، حافظه و تحمل خودی ایمنی تطبیقی را توضیح میدهد.
Mechanisms
انتخاب کلونال بر اساس رپرتواری از لنفوسیتها استوار است که هر یک از طریق یک گیرنده بازآراییشده منحصر به فرد، از پیش به یک ویژگی آنتیژنی واحد متعهد شدهاند. آنتیژن شکل گیرنده را آموزش نمیدهد؛ بلکه کلونهایی را انتخاب میکند که گیرندههایشان از قبل مناسب هستند و تکثیر و تمایز آنها را به سلولهای عملکننده و حافظه هدایت میکند، در حالی که کلونهای واکنشدهنده به خودی در طول تکوین حذف یا خاموش میشوند تا تحمل را اعمال کنند. تنوع عظیمی که این انتخاب بر روی آن عمل میکند، به صورت پیکری توسط نوترکیبی قطعات ژن گیرنده تولید میشود، همانطور که کار Tonegawa بر روی ژنهای ایمونوگلوبولین [tonegawa-1983] نشان داده است. در طول پاسخهای آنتیبادی وابسته به سلول T، جهش فوقمتعدد پیکری نواحی متغیر ایمونوگلوبولین را بیشتر متنوع میکند: آنزیم سیتیدین دآمیناز القاشده با فعالسازی (activation-induced cytidine deaminase) سیتوزینها را در این ژنها دآمیناسیون میکند و جهشهای نقطهای را ایجاد میکند که از طریق ترمیم پاییندستی، ویژگی آنتیبادی را تغییر داده و انواع مورد نیاز برای انتخاب میل ترکیبی در مراکز زایا را فراهم میآورد [di-noia-neuberger-2007][victora-2012].
Clinical relevance
انتخاب کلونال و جهش فوقمتعدد پیکری توضیح میدهند که چرا واکسنها پاسخهای خاص، با میل ترکیبی بالا و دارای حافظه را القا میکنند، و ماشینآلات جهشزا درگیر در این فرآیند با برخی بدخیمیهای سلول B مرتبط است. این مدخل مفاهیم و مکانیسمها را برای مرجع و آموزش ارائه میدهد و مبنایی برای تشخیص یا درمان هیچ فردی نیست.
History
بر اساس ایده انتخاب طبیعی Jerne و مشارکتهای Talmage، Burnet نظریه انتخاب کلونال را در اواخر دهه 1950 مطرح کرد و ایمنی را حول انتخاب کلونهای از پیش موجود به جای آموزش الگوبرداری شده توسط آنتیژن بازتعریف کرد. Tonegawa بعدها نشان داد که چگونه تنوع گیرنده زیربنایی از طریق بازآرایی ژنی پیکری ایجاد میشود، و مطالعه جهش فوقمتعدد پیکری، سیتیدین دآمیناز القاشده با فعالسازی را به عنوان آغازگر تنوع آنتیبادی شناسایی کرد و ارتباط بین انتخاب کلونال و بلوغ میل ترکیبی را تکمیل نمود [burnet-1959][tonegawa-1983][di-noia-neuberger-2007].
Key figures
- Frank Macfarlane Burnet
- David Talmage
- Niels Kaj Jerne
- Susumu Tonegawa
- Michael Neuberger
Related topics
Seminal works
- burnet-1959
- tonegawa-1983
- di-noia-neuberger-2007
Frequently asked questions
- نظریه انتخاب کلونال چیست؟
- این اصلی است که هر لنفوسیت یک گیرنده با ویژگی واحد دارد و آنتیژن تنها کلونهایی را انتخاب و تکثیر میکند که گیرندههایشان آن را شناسایی میکنند، که ویژگی، حافظه و تحمل خودی ایمنی را توضیح میدهد.
- جهش فوقمتعدد پیکری چه تفاوتی با تنوع اولیه سلول B دارد؟
- تنوع اولیه گیرنده در طول تکوین با بازآرایی قطعات ژنی ایجاد میشود؛ جهش فوقمتعدد پیکری بعداً، در طول یک پاسخ، با وارد کردن جهشهای نقطهای اضافی به ژنهای آنتیبادی عمل میکند تا انواع با میل ترکیبی بالاتر بتوانند انتخاب شوند.