کمپلکس اصلی سازگاری بافتی و ارائه آنتی‌ژن

کمپلکس اصلی سازگاری بافتی (MHC) خوشه‌ای از ژن‌های بسیار پلی‌مورفیک است که محصولات آن‌ها قطعات پپتیدی کوتاهی را بر روی سطوح سلولی برای بازرسی توسط لنفوسیت‌های T نمایش می‌دهند. در انسان، این جایگاه ژنی سیستم آنتی‌ژن لکوسیت انسانی (HLA) نامیده می‌شود. مولکول‌های MHC با ارائه پپتیدهای مشتق شده از داخل و خارج سلول، به سیستم ایمنی تطبیقی اجازه می‌دهند تا سلول‌های سالم خودی را از سلول‌های آلوده، تغییریافته یا خارجی تشخیص دهد و مبنای کشف این موضوع هستند که سلول‌های T آنتی‌ژن را تنها در بستر MHC خودی شناسایی می‌کنند.

Definition

کمپلکس اصلی سازگاری بافتی یک ناحیه ژنومی است که گلیکوپروتئین‌های سطح سلولی (MHC کلاس I و کلاس II) را کد می‌کند که آنتی‌ژن‌های پپتیدی را متصل کرده و آن‌ها را به گیرنده‌های سلول T ارائه می‌دهند و اساس مولکولی شناسایی سلول T محدود به MHC را فراهم می‌کنند.

Scope

این بخش خواننده را با دو رده اصلی مولکول‌های MHC و مسیرهای ارائه آنتی‌ژن که آن‌ها را بارگذاری می‌کنند، ژنتیک و پلی‌مورفیسم شدید این جایگاه ژنی، و ماشین‌آلات پردازشی (پروتئازوم، TAP، پروتئازهای اندوزومی) که پپتیدها را تولید می‌کنند، آشنا می‌کند. این بخش MHC را به عنوان یک موضوع مرجع در ایمونولوژی، شامل ساختار، عملکرد، ژنتیک و پردازش، مورد بررسی قرار می‌دهد؛ این مبحث مربوط به پیوند یا راهنمایی بالینی نیست.

Sub-topics

• پردازش آنتی‌ژن: مسیرهای پروتئازومی و اندوزومی
• مولکول‌های MHC کلاس I و مسیرهای ارائه آنتی‌ژن
• مولکول‌های MHC کلاس II و ارائه آنتی‌ژن به سلول‌های CD4+
• ژنتیک MHC، پلی‌مورفیسم و ارتباط با بیماری

Core questions

• مولکول‌های MHC کلاس I و کلاس II چگونه پپتیدهایی را که نمایش می‌دهند، به دست می‌آورند؟
• چرا جایگاه ژنی MHC پلی‌مورفیک‌ترین ناحیه ژنوم انسانی است و چه چیزی این تنوع را حفظ می‌کند؟
• محدودیت MHC برای یک سلول T به چه معناست؟
• مسیرهای پردازش آنتی‌ژن چگونه پپتیدها را به هر کلاس MHC می‌رسانند؟

Key concepts

• مولکول‌های MHC کلاس I و کلاس II
• شیار اتصال پپتید
• محدودیت MHC در شناسایی سلول T
• سیستم آنتی‌ژن لکوسیت انسانی (HLA)
• پلی‌مورفیسم و بیان هم‌بارز
• مسیرهای آنتی‌ژن درون‌زا در مقابل برون‌زا
• سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن

Key theories

محدودیت MHC

زینک‌ناگل و دوهرتی نشان دادند که سلول‌های T سیتوتوکسیک آنتی‌ژن ویروسی را تنها زمانی شناسایی می‌کنند که توسط همان آلل‌های MHC که سلول‌های T با آن‌ها بالغ شده‌اند، ارائه شود، که نشان می‌دهد شناسایی سلول T توسط MHC خودی محدود می‌شود تا اینکه مستقیماً به آنتی‌ژن آزاد هدایت شود.

Mechanisms

مولکول‌های MHC کلاس I در شبکه آندوپلاسمی مونتاژ می‌شوند و عمدتاً با پپتیدهایی بارگذاری می‌شوند که در سیتوزول توسط پروتئازوم تولید شده و توسط TAP منتقل می‌شوند؛ آن‌ها به سلول‌های T CD8+ ارائه می‌شوند و تقریباً در تمام سلول‌های هسته‌دار بیان می‌شوند. مولکول‌های MHC کلاس II در بخش‌های اندوزومی با پپتیدهای حاصل از پروتئین‌های گرفته شده از خارج سلول بارگذاری می‌شوند و به سلول‌های T CD4+ ارائه می‌شوند، با بیان عمدتاً محدود به سلول‌های عرضه‌کننده آنتی‌ژن حرفه‌ای. هر مولکول یک پپتید منفرد را در شیاری که توسط باقی‌مانده‌های پلی‌مورفیک تشکیل شده است، حمل می‌کند، بنابراین مجموعه پپتیدهایی که یک فرد می‌تواند ارائه دهد، توسط آلل‌های HLA که به ارث می‌برد، شکل می‌گیرد. نیفجس و همکارانش توضیح می‌دهند که چگونه این دو مسیر در داخل سلول یکپارچه می‌شوند و اساس ساختاری نمایش پپتید توسط اولین ساختارهای بلوری MHC مشخص شد.

Clinical relevance

ژن‌های MHC در تطابق پیوند، در بسیاری از ارتباطات بیماری‌های خودایمنی و عفونی، و در نحوه شناسایی واکسن‌ها و تومورها توسط سلول‌های T نقش محوری دارند. روابط توصیف شده در اینجا توضیح می‌دهند که چرا نوع HLA برای سازگاری و استعداد ابتلا به بیماری اهمیت دارد؛ این‌ها پیش‌زمینه‌های آموزشی در مورد شناسایی ایمنی هستند و مبنایی برای تشخیص فردی، تصمیم‌گیری‌های تایپینگ یا درمان نیستند.

Evidence & guidelines

چارچوب مفهومی بر کارهای تجربی و ساختاری برجسته (آزمایش‌های محدودیت MHC و اولین ساختارهای بلوری مولکول‌های کلاس I و کلاس II) استوار است که در بررسی‌ها و کتاب‌های درسی اصلی ایمونولوژی تثبیت شده‌اند. این‌ها زیست‌شناسی تثبیت شده را توصیف می‌کنند تا توصیه‌های بالینی.

History

MHC ابتدا از طریق ژنتیک پیوند در اواسط قرن بیستم شناسایی شد، زمانی که آنتی‌ژن‌های رد بافتی به یک جایگاه ژنی پیچیده منفرد نگاشت شدند. آزمایش‌های زینک‌ناگل و دوهرتی در سال 1974 عملکرد آن را حول شناسایی سلول T بازتعریف کردند و نشان دادند که آنتی‌ژن در بستر MHC خودی دیده می‌شود، یافته‌ای که بعدها با جایزه نوبل به رسمیت شناخته شد. ساختارهای بلوری HLA-A2 (بیورکمن و همکاران، 1987) و HLA-DR1 (براون و همکاران، 1993) سپس شیار اتصال پپتید را آشکار کردند و منطق مولکولی ارائه و پلی‌مورفیسم را توضیح دادند.

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Jan Klein

Seminal works

• zinkernagel-1974
• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• trowsdale-2013

Frequently asked questions

تفاوت بین MHC و HLA چیست؟

MHC (کمپلکس اصلی سازگاری بافتی) اصطلاح عمومی برای کمپلکس ژنی و محصولات آن در گونه‌های مختلف است؛ HLA (آنتی‌ژن لکوسیت انسانی) نام خاص MHC در انسان است.

چرا مولکول‌های MHC برای سیستم ایمنی اهمیت دارند؟

آن‌ها قطعات پپتیدی را روی سطح سلول نمایش می‌دهند تا سلول‌های T بتوانند بررسی کنند که یک سلول چه پروتئین‌هایی را می‌سازد یا جذب کرده است، که این همان روشی است که سیستم ایمنی تطبیقی سلول‌های آلوده، غیرطبیعی یا خارجی را شناسایی می‌کند.