اختلالات نادر اپی‌ژنتیک

اختلالات نادر اپی‌ژنتیک، شرایط مادرزادی غیرمعمولی هستند که در آن‌ها خود ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک دچار اختلال می‌شوند — از طریق نقص در حک‌گذاری ژنومی (genomic imprinting) یا از طریق جهش در ژن‌هایی که نشانگرهای اپی‌ژنتیک را می‌نویسند، می‌خوانند یا پاک می‌کنند. نتیجه این اختلالات، دوز غیرطبیعی ژن یا تنظیم کروماتین در طول تکوین است، همان‌طور که در اختلالات حک‌گذاری و سندرم‌هایی مانند سندرم رت (Rett syndrome) که ناشی از جهش در پروتئین متصل‌شونده به متیل-CpG (MECP2) است، مشاهده می‌شود.

Definition

اختلالات نادر اپی‌ژنتیک، شرایط مادرزادی غیرمعمولی هستند که از تنظیم اپی‌ژنتیک مختل‌شده ناشی می‌شوند — یا حک‌گذاری ژنومی غیرطبیعی، که در آن بیان یک ژن به والد مبدأ آن بستگی دارد، یا جهش در ژن‌هایی که ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک را کد می‌کنند و نشانگرهای متیلاسیون DNA و هیستون را ایجاد، تفسیر یا حذف می‌کنند.

Scope

این مدخل دو سازوکار گسترده بیماری‌های نادر اپی‌ژنتیک — اختلالات حک‌گذاری ژنومی و اختلالات ناشی از جهش در ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک — را با استفاده از سندرم‌های حک‌گذاری و سندرم رت به عنوان نمونه‌های نماینده، پوشش می‌دهد. این یک مرجع آموزشی است که سازوکار و مفهوم را توصیف می‌کند، نه راهنمای بالینی برای تشخیص یا مدیریت.

Core questions

• چگونه حک‌گذاری ژنومی باعث می‌شود برخی اختلالات به والد مبدأ وابسته باشند؟
• چگونه یک جهش در خواننده نشانگرهای اپی‌ژنتیک می‌تواند باعث یک سندرم تکوینی شود؟
• چرا این شرایط به جای صرفاً ژنتیکی، اپی‌ژنتیک طبقه‌بندی می‌شوند؟
• چه چیزی اختلالات حک‌گذاری را از اختلالات ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک متمایز می‌کند؟

Key concepts

• حک‌گذاری ژنومی
• اثر والد مبدأ
• اختلالات حک‌گذاری
• پروتئین متصل‌شونده به متیل-CpG (MECP2)
• جهش در ژن‌های ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک
• تغییر اپی‌ژنتیک مادرزادی در مقابل سوماتیک

Mechanisms

دو مسیر اصلی منجر به بیماری نادر اپی‌ژنتیک می‌شوند. در حک‌گذاری ژنومی، برخی ژن‌ها تنها از کروموزوم به ارث رسیده از مادر یا پدر بیان می‌شوند، به دلیل نشانگرهای اپی‌ژنتیک خاص والد؛ از دست دادن، تکثیر یا متیلاسیون نادرست یک ناحیه حک‌گذاری شده، دوز ژن را مختل کرده و باعث اختلال حک‌گذاری می‌شود. در مسیر دوم، ژن آسیب‌دیده بخشی از خود ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک را کد می‌کند — برای مثال MECP2، یک پروتئین متصل‌شونده به متیل-CpG که متیلاسیون DNA را می‌خواند — و جهش آن، همانند سندرم رت، تفسیر نشانگرهای اپی‌ژنتیک را در سراسر ژنوم مختل کرده و تکوین عصبی را مختل می‌کند. در هر دو مسیر، ضایعه اولیه در تنظیم اپی‌ژنتیک قرار دارد تا در محتوای کدکننده ژن‌های تنظیم‌شده.

Clinical relevance

این اختلالات نشان می‌دهند که چگونه اختلال در تنظیم اپی‌ژنتیک می‌تواند سندرم‌های بالینی مشخصی را ایجاد کند و به آزمایش‌های تشخیصی ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی کمک می‌کند. این مدخل سازوکارهای زیربنایی را تنها برای جهت‌گیری آموزشی توصیف می‌کند و معیارهای تشخیصی یا توصیه‌های مدیریتی برای هیچ فردی ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

هر یک از این اختلالات به صورت جداگانه نادر هستند. اختلالات حک‌گذاری و اختلالات تک‌ژنی ماشین‌آلات اپی‌ژنتیک مانند سندرم رت با فراوانی‌های جمعیتی پایین رخ می‌دهند؛ ارقام دقیق بروز و شیوع خاص هر بیماری هستند و در ادبیات بالینی اختصاصی گزارش می‌شوند تا اینکه در اینجا خلاصه شوند.

History

شناخت اینکه حک‌گذاری می‌تواند باعث بیماری شود، پس از کشف اثرات والد مبدأ در سندرم‌های انسانی صورت گرفت، و این حوزه زمانی گسترش یافت که امیر و همکارانش در سال 1999 نشان دادند که سندرم رت ناشی از جهش در MECP2، یک خواننده متیلاسیون DNA است. سپس بررسی‌های رابرتسون و فاینبرگ این شرایط مادرزادی نادر را در چارچوب گسترده‌تر چگونگی مشارکت تنظیم اپی‌ژنتیک مختل‌شده در بیماری‌های انسانی قرار دادند.

Key figures

• Huda Zoghbi
• Ruthie Amir
• Adrian Bird
• Andrew P. Feinberg

Seminal works

• amir-1999
• robertson-2005
• feinberg-2018

Frequently asked questions

چه چیزی یک اختلال را به جای ژنتیکی، اپی‌ژنتیک می‌کند؟

در یک اختلال اپی‌ژنتیک، مشکل در نحوه تنظیم ژن‌ها است — برای مثال نشانگرهای حک‌گذاری غیرطبیعی یا خواننده معیوب آن نشانگرها — نه فقط در توالی کدکننده ژن‌هایی که بیان آن‌ها تحت تأثیر قرار گرفته است.

چرا برخی اختلالات به اینکه کروموزوم از کدام والد آمده است، بستگی دارند؟

ژن‌های حک‌گذاری شده دارای نشانگرهای اپی‌ژنتیک خاص والد هستند و به طور معمول تنها از یک نسخه والدینی بیان می‌شوند، بنابراین یک حذف یا خطای متیلاسیون بسته به اینکه نسخه آسیب‌دیده مادری یا پدری باشد، پیامدهای متفاوتی دارد.