وراثت اپی‌ژنتیک و حافظه سلولی

وراثت اپی‌ژنتیک و حافظه سلولی به چگونگی حفظ برنامه بیان ژن و هویت یک سلول در طول تقسیمات سلولی بدون تغییر در توالی DNA زیرین می‌پردازند. یک ژنوم مشابه می‌تواند یک سلول کبدی یا یک نورون را مشخص کند، زیرا وضعیت‌های کروماتین – الگوهای متیلاسیون DNA، تغییرات هیستون و سازماندهی مرتبه بالاتر – از طریق همانندسازی DNA و میتوز تکثیر می‌شوند و به سلول‌های دختری حافظه‌ای از تصمیمات تنظیمی گرفته شده توسط سلول‌های والدشان می‌دهند.

Definition

وراثت اپی‌ژنتیک انتقال وضعیت‌های بیان ژن یا پیکربندی‌های کروماتین از یک سلول به فرزندان آن (یا در برخی موارد، در طول نسل‌ها) از طریق مکانیسم‌هایی غیر از تغییرات در توالی DNA است؛ حافظه سلولی پایداری آن وضعیت‌ها است که زیربنای هویت سلولی پایدار است.

Scope

این حوزه خواننده را با مکانیسم‌هایی آشنا می‌کند که به وضعیت‌های کروماتین اجازه می‌دهند در طول چرخه سلولی پایدار بمانند: چگونه نشانه‌ها در چنگال همانندسازی کپی می‌شوند، چگونه سیستم‌های پلی‌کامب و تری‌توراکس وضعیت‌های سرکوب‌شده و فعال را تثبیت می‌کنند، و چگونه سازماندهی کروماتین و میعانات زیست‌مولکولی به دامنه‌های پایدار کمک می‌کنند. این حوزه حافظه سلولی را به عنوان یک موضوع مرجع در ژنتیک مولکولی و زیست‌شناسی تکوینی در نظر می‌گیرد تا یک راهنمای بالینی.

Sub-topics

• همانندسازی DNA و انتشار نشانگر
• وراثت اپی‌ژنتیک از طریق میتوز
• جداسازی فاز و دامنه‌های کروماتین
• پروتئین‌های گروه پلی‌کامب و تریتوراکس

Core questions

• چگونه نشانه‌های کروماتین به رشته‌های دختری کپی می‌شوند تا وضعیت‌های بیان از همانندسازی DNA جان سالم به در ببرند؟
• کدام سیستم‌ها یک نشانه را می‌خوانند و بازنویسی می‌کنند تا به جای رقیق شدن در هر تقسیم، خودپایدار شود؟
• چگونه کمپلکس‌های پلی‌کامب و تری‌توراکس وضعیت‌های سرکوب‌شده در مقابل فعال قابل وراثت را ایجاد و حفظ می‌کنند؟
• سازماندهی کروماتین مرتبه بالاتر و جداسازی فاز چه نقشی در تثبیت حافظه ایفا می‌کنند؟

Key concepts

• وراثت‌پذیری میتوزی وضعیت‌های کروماتین
• حفظ متیلاسیون DNA
• تغییرات هیستون و کد هیستون
• سیستم‌های حافظه پلی‌کامب (سرکوب‌کننده) و تری‌توراکس (فعال)
• تکثیر نشانه همراه با همانندسازی
• هتروکروماتین و دامنه‌های کروماتین مرتبه بالاتر
• میعانات زیست‌مولکولی و جداسازی فاز

Key theories

خودالگوبرداری خواندن-نوشتن نشانه‌های کروماتین

یک پیشنهاد اصلی این است که وضعیت‌های کروماتین قابل وراثت خودپایدار هستند، زیرا آنزیمی که یک نشانه را می‌نویسد، توسط همان نشانه‌ای که از قبل وجود دارد جذب می‌شود (یک بازخورد مثبت یا حلقه خواندن-نوشتن)، که اجازه می‌دهد یک وضعیت در کروماتین تازه همانندسازی شده بازیابی شود، نه اینکه رقیق شود.

فرضیه کد هیستون

فرضیه کد هیستون بیان می‌کند که ترکیبات تغییرات هیستون توسط پروتئین‌های اثرگذار خوانده می‌شوند تا وضعیت‌های پایین‌دستی متمایز را مشخص کنند، و یک لایه اطلاعاتی فراهم می‌کنند که می‌تواند برنامه‌های بیان را کدگذاری و به تکثیر آن‌ها کمک کند.

Mechanisms

حافظه سلولی بر چندین مکانیسم در هم تنیده استوار است. متیلاسیون DNA به صورت نیمه‌حفاظتی کپی می‌شود، با ماشین‌آلات نگهداری که جایگاه‌های CpG نیمه‌متیله شده را پس از همانندسازی تشخیص می‌دهند. تغییرات هیستون به طور مستقیم از روی الگو کپی نمی‌شوند، بنابراین هیستون‌های والد به رشته‌های دختری بازیافت می‌شوند و به عنوان بذرهایی عمل می‌کنند که آنزیم‌های نویسنده الگوی محلی را از آن‌ها بازیابی می‌کنند؛ بسیاری از آنزیم‌های نویسنده توسط محصول خودشان جذب می‌شوند و حلقه‌های خواندن-نوشتن خودتقویت‌کننده ایجاد می‌کنند. کمپلکس‌های سرکوب‌کننده پلی‌کامب متیلاسیون H3K27 را رسوب داده و تکثیر می‌کنند تا وضعیت‌های خاموش را حفظ کنند، در حالی که فعالیت گروه تری‌توراکس وضعیت‌های فعال متضاد را حفظ می‌کند. سازماندهی مرتبه بالاتر – دامنه‌های هتروکروماتین و، در برخی مدل‌ها، میعانات جدا شده فاز – می‌تواند این وضعیت‌ها را در مناطق کروماتین تعدیل و گسترش دهد و به پایداری آن‌ها در طول تقسیم کمک کند.

Clinical relevance

وضعیت‌های کروماتین پایدار اما برگشت‌پذیر زیربنای تمایز طبیعی هستند و اختلال در آن‌ها در سرطان و اختلالات تکوینی توصیف شده است، به همین دلیل این حوزه بخشی از آموزش بنیادی ژنتیک است. این مدخل توضیح می‌دهد که چگونه حافظه سلولی تولید و حفظ می‌شود؛ این مدخل زیست‌شناسی را توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا تصمیمات درمانی فردی نیست.

History

ایده اینکه وضعیت‌های بیان ژن می‌توانند بدون تغییر توالی DNA به ارث برسند، از کارهای قرن بیستم در مورد کروماتین و تغییرپذیری اثر موقعیت نشأت گرفت، با کشف نگهداری متیلاسیون DNA و سیستم‌های حافظه پلی‌کامب و تری‌توراکس در دروزوفیلا دقیق‌تر شد، و با پیشنهاد کد هیستون در حدود سال 2000 به صورت مولکولی بازتعریف شد. کارهای بعدی تکثیر نشانه‌ها را به چنگال همانندسازی و اخیراً به سازماندهی کروماتین مرتبه بالاتر و میعانات زیست‌مولکولی مرتبط کردند.

Key figures

• C. David Allis
• Thomas Jenuwein
• Danny Reinberg
• Genevieve Almouzni
• Robin Allshire

Seminal works

• allis-jenuwein-2001
• kouzarides-2007
• margueron-reinberg-2011
• probst-2009

Frequently asked questions

چگونه DNA یکسان می‌تواند انواع سلولی پایدار مختلفی تولید کند؟

انواع سلولی مختلف، وضعیت‌های کروماتین متفاوتی – الگوهای متیلاسیون DNA و تغییرات هیستون – را بر روی توالی DNA یکسان حمل می‌کنند، و این وضعیت‌ها از طریق تقسیم سلولی تکثیر می‌شوند تا هر رده سلولی هویت خود را به خاطر بسپارد.

آیا حافظه اپی‌ژنتیک دائمی است؟

این حافظه پایدار اما عموماً برگشت‌پذیر است: وضعیت‌های کروماتین می‌توانند در طول تقسیمات متعدد حفظ شوند، اما همچنین می‌توانند بازنشانی یا بازبرنامه‌ریزی شوند، به عنوان مثال در طول تکوین یا بازبرنامه‌ریزی تجربی.