حک‌گذاری ژنومی

حک‌گذاری ژنومی (Genomic imprinting) یک پدیده اپی‌ژنتیکی است که در آن زیرمجموعه‌ای از ژن‌ها تنها از یکی از دو آلل والدینی، بسته به والد مبدأ، بیان می‌شوند. برخی ژن‌های حک‌گذاری‌شده تنها از نسخه به ارث رسیده از مادر و برخی دیگر تنها از نسخه به ارث رسیده از پدر بیان می‌شوند. این حک‌گذاری به صورت یک نشانگر متیلاسیون DNA در رده زاینده (germline) ایجاد می‌شود، از بازبرنامه‌ریزی اولیه جنینی جان سالم به در می‌برد و سپس در طول زندگی فرد خوانده می‌شود.

Definition

حک‌گذاری ژنومی عبارت است از نشانه‌گذاری اپی‌ژنتیکی ژن‌های خاصی در رده زاینده به گونه‌ای که آنها تنها از آلل به ارث رسیده از مادر یا تنها از آلل به ارث رسیده از پدر در فرزندان بیان شوند.

Scope

این موضوع شامل تعریف و منطق بیولوژیکی حک‌گذاری، ایجاد نشانگرهای متیلاسیون خاص والد در رده زاینده، نواحی کنترل حک‌گذاری و خوشه‌های ژنی که آنها را کنترل می‌کنند، حفظ حک‌گذاری‌ها در طول تکوین، و تفسیر تکاملی چرایی وجود حک‌گذاری است. شرایط خاص انسانی در موضوع اختلالات حک‌گذاری بررسی می‌شود.

Core questions

• یک ژن حک‌گذاری‌شده به چه معناست؟
• چگونه حک‌گذاری‌های خاص والد در تخمک‌ها و اسپرم‌ها ایجاد می‌شوند؟
• چگونه حک‌گذاری‌ها در حالی که بقیه ژنوم در جنین بازبرنامه‌ریزی می‌شود، حفظ می‌شوند؟
• چرا حک‌گذاری تکامل یافته است، اگر ایمنی داشتن دو آلل فعال را قربانی می‌کند؟

Key concepts

• بیان خاص والد مبدأ
• ایجاد حک‌گذاری‌ها در رده زاینده
• نواحی متیله‌شده افتراقی (نواحی کنترل حک‌گذاری)
• خوشه‌های ژنی حک‌گذاری‌شده
• حفظ از طریق بازبرنامه‌ریزی جنینی
• ژن‌های بیان‌شده از مادر در مقابل ژن‌های بیان‌شده از پدر

Key theories

نظریه تعارض والدینی (خویشاوندی)

حک‌گذاری به عنوان محصول یک تعارض تکاملی بین آلل‌های به ارث رسیده از مادر و پدر بر سر انتقال منابع به فرزندان تفسیر می‌شود، و پیش‌بینی می‌کند که ژن‌های بیان‌شده از پدر تمایل به افزایش رشد و ژن‌های بیان‌شده از مادر تمایل به محدود کردن رشد دارند.

Mechanisms

حک‌گذاری‌ها نشانگرهای اپی‌ژنتیکی افتراقی، عمدتاً متیلاسیون DNA، هستند که در نواحی کنترل حک‌گذاری در طول گامت‌زایی ایجاد می‌شوند: توالی‌های خاصی در رده زاینده ماده و توالی‌های دیگری در رده زاینده نر متیله می‌شوند. پس از لقاح، زمانی که بیشتر ژنوم دِمتیله و مجدداً متیله می‌شود، این نواحی کنترل حک‌گذاری محافظت می‌شوند تا نشانگرهای والدینی باقی بمانند. وضعیت متیلاسیون یک ناحیه کنترل حک‌گذاری سپس بیان آلل-خاص ژن‌های مجاور را کنترل می‌کند، اغلب با کنترل عملکرد عایق (insulator) یا رونویسی RNA غیرکدکننده در یک خوشه حک‌گذاری‌شده، به طوری که یک آلل والدینی بیان شده و دیگری خاموش می‌شود. ژن Igf2 موش اولین اثبات را ارائه داد که یک ژن اتوزومی می‌تواند به شیوه وابسته به والد مبدأ بیان شود.

Clinical relevance

از آنجا که یک ژن حک‌گذاری‌شده تنها در یک نسخه فعال از نظر عملکردی وجود دارد، جهش، حذف یا تغییر اپی‌ژنتیکی که آن نسخه را تحت تأثیر قرار می‌دهد، توسط آلل دیگر تعدیل نمی‌شود، بنابراین حک‌گذاری برخی جایگاه‌ها را به طور منحصر به فرد آسیب‌پذیر می‌کند و منجر به بیماری‌های وابسته به والد مبدأ می‌شود. این موضوع توضیح می‌دهد که چرا منشأ والدینی یک تغییر ژنتیکی می‌تواند تعیین کند که آیا و چگونه بیماری ظاهر می‌شود؛ این توضیحات توصیفی است و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.

Epidemiology

ژن‌های حک‌گذاری‌شده بخش کوچکی از ژنوم را تشکیل می‌دهند که تعداد آنها در حدود چند صد تخمین زده می‌شود و در خوشه‌ها متمرکز هستند. آنها نسبت به تعدادشان، اهمیت زیادی در رشد، عملکرد جفت و تکوین مغز دارند.

History

آزمایش‌های پیوند هسته در دهه ۱۹۸۰ نشان داد که ژنوم‌های مادری و پدری قابل تعویض نیستند و وجود حک‌گذاری را اثبات کردند. دوران مولکولی حدود سال ۱۹۹۱ آغاز شد، زمانی که نشان داده شد ژن Igf2 موش تنها از آلل پدری بیان می‌شود، و کارهای بعدی خوشه‌های حک‌گذاری‌شده را نقشه‌برداری کردند، نواحی کنترل حک‌گذاری را شناسایی کردند و حک‌گذاری را به متیلاسیون DNA و RNA غیرکدکننده مرتبط ساختند. نظریه تکاملی تعارض والدینی چارچوبی تأثیرگذار برای چرایی وجود حک‌گذاری ارائه داد.

Key figures

• Azim Surani
• Wolf Reik
• Anne Ferguson-Smith
• Shirley Tilghman
• David Haig

Seminal works

• dechiara-1991
• reik-walter-2001
• peters-2014

Frequently asked questions

حک‌گذاری ژنومی چه تفاوتی با جهش دارد؟

حک‌گذاری توالی DNA را تغییر نمی‌دهد؛ این یک نشانگر اپی‌ژنتیکی، عمدتاً متیلاسیون DNA، است که یک نسخه والدینی از یک ژن را خاموش می‌کند. بنابراین، همان ژن می‌تواند فعال یا خاموش باشد، تنها بسته به اینکه از کدام والد به ارث رسیده است.

آیا حک‌گذاری‌ها دائمی هستند؟

درون یک فرد، حک‌گذاری پایدار است، اما در رده زاینده، حک‌گذاری‌های قدیمی پاک شده و بر اساس جنسیت فرد بازنشانی می‌شوند، بنابراین حک‌گذاری یک ژن می‌تواند هنگام انتقال به نسل بعدی تغییر کند.