اختلالات حک‌گذاری ژنی

اختلالات حک‌گذاری ژنی (Imprinting disorders) گروهی از بیماری‌های مادرزادی هستند که در اثر اختلال در بیان والد-خاص ژن‌های حک‌گذاری شده ایجاد می‌شوند. این اختلالات منطق مشترکی دارند: یک جایگاه حک‌گذاری شده که باید فقط از یک آلل والد فعال باشد، از بین می‌رود، تکثیر می‌شود، یا به صورت اپی‌ژنتیکی به اشتباه تنظیم می‌شود و تعادل دوز ژن‌های بیان‌شده مادری و پدری را به هم می‌زند. نتیجه آن مجموعه‌ای از سندرم‌های همپوشان است که معمولاً بر رشد، متابولیسم و تکوین عصبی تأثیر می‌گذارند.

Definition

اختلالات حک‌گذاری ژنی، بیماری‌های مادرزادی هستند که در نتیجه اختلال در بیان طبیعی تک‌آللی و والد-خاص ژن‌های حک‌گذاری شده، از طریق تغییرات ژنتیکی یا اپی‌ژنتیکی که تعادل سهم آلل‌های مادری و پدری را به هم می‌زند، ایجاد می‌شوند.

Scope

این موضوع به اختلالات حک‌گذاری ژنی به عنوان یک طبقه می‌پردازد: مسیرهای مولکولی که جایگاه‌های حک‌گذاری شده را مختل می‌کنند، الگوهای بالینی همپوشان و گاهی اوقات آینه‌ای که ایجاد می‌کنند، و چگونگی تغییرات مولکولی متقابل در یک منطقه که می‌تواند منجر به فنوتیپ‌های متضاد شود. این یک مرور کلی مرجع از این دسته است و معیارهای تشخیصی، پروتکل‌های آزمایش یا راهنمایی درمانی برای هیچ بیماری خاصی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چه تغییرات مولکولی می‌توانند یک جایگاه حک‌گذاری شده را مختل کنند؟
• چرا اختلالات حک‌گذاری ژنی ویژگی‌های بالینی همپوشان و گاهی متضاد نشان می‌دهند؟
• چگونه تغییرات متقابل در یک منطقه کروموزومی می‌توانند دو سندرم متفاوت ایجاد کنند؟
• چرا والد منشأ یک تغییر، نوع اختلال را تعیین می‌کند؟

Key concepts

• از دست دادن حک‌گذاری ژنی
• دیسومی تک‌والدی
• اپی‌جهش در یک منطقه متیله‌شده افتراقی
• ریزحذف یا تکثیر یک خوشه حک‌گذاری شده
• فنوتیپ‌های متقابل (آینه‌ای)
• اختلال حک‌گذاری چند جایگاهی
• درگیری رشد و تکوین عصبی

Mechanisms

چندین مسیر مولکولی متمایز به یک نتیجه مشترک یعنی دوز نامتعادل ژن‌های حک‌گذاری شده منجر می‌شوند. دیسومی تک‌والدی (Uniparental disomy) هر دو نسخه یک کروموزوم یا منطقه را از یک والد منتقل می‌کند، بنابراین ترکیب طبیعی ژن‌های بیان‌شده مادری و پدری از بین می‌رود. حذف‌ها یا تکثیرها می‌توانند یک ژن حک‌گذاری شده یا منطقه کنترلی آن را حذف یا اضافه کنند. اپی‌جهش‌ها (Epimutations) متیلاسیون یک منطقه متیله‌شده افتراقی را تغییر می‌دهند به طوری که یک آلل طوری رفتار می‌کند که گویی از والد اشتباهی آمده است. از آنجا که ژن‌های حک‌گذاری شده در خوشه‌هایی قرار گرفته‌اند که توسط مناطق کنترل حک‌گذاری مشترک اداره می‌شوند، تغییرات مولکولی متضاد در یک منطقه، مانند افزایش در مقابل از دست دادن متیلاسیون، می‌تواند منجر به تصاویر بالینی متقابل شود، و برخی بیماران اختلال در چندین جایگاه حک‌گذاری شده را به طور همزمان نشان می‌دهند. موضوع اصلی، اختلال در بیان والد-خاص است نه یک نقص ژنی واحد.

Clinical relevance

اختلالات حک‌گذاری ژنی در بیماری‌های انسانی نشان می‌دهند که چگونه تنظیم اپی‌ژنتیکی و بیان والد-خاص به فنوتیپ تبدیل می‌شوند، و در مواردی که ویژگی‌های رشد یا تکوین عصبی مشکوک به مشکل در جایگاه حک‌گذاری شده باشد، از اهمیت بالایی برخوردارند. این مدخل برای اهداف آموزشی و مرجع، این دسته را توضیح می‌دهد؛ غیرتجویزی است و جایگزینی برای ارزیابی بالینی، تصمیم‌گیری‌های آزمایش ژنتیکی یا مدیریت توسط متخصصان واجد شرایط نیست.

Epidemiology

اختلالات حک‌گذاری ژنی شناخته‌شده، به صورت فردی بیماری‌های مادرزادی نادری هستند، اما به عنوان یک گروه، علت قابل توجهی برای اختلالات رشد و تکوین عصبی محسوب می‌شوند، و با بهبود تشخیص مولکولی، تعداد بیماری‌های شناخته‌شده و جایگاه‌های درگیر افزایش یافته است.

Evidence & guidelines

اختلالات حک‌گذاری ژنی در ادبیات ژنتیک به عنوان یک گروه منسجم تعریف شده توسط مکانیسم‌های مولکولی مشترک که جایگاه‌های حک‌گذاری شده را تحت تأثیر قرار می‌دهند، توصیف شده‌اند؛ بررسی توسط Eggermann و همکاران این گروه‌بندی و الگوهای مولکولی و بالینی همپوشان آن را خلاصه می‌کند. این مدخل الگوریتم‌های تشخیصی خاص یا توصیه‌های بالینی را بازتولید نمی‌کند.

History

سندرم‌های مرتبط با حک‌گذاری ژنی به صورت بالینی قبل از درک مبنای مشترک آنها توصیف شده بودند. با آشکار شدن دیسومی تک‌والدی، اپی‌جهش‌ها و تغییرات ساختاری در جایگاه‌های حک‌گذاری شده توسط ابزارهای مولکولی در دهه‌های ۱۹۹۰ و ۲۰۰۰، این بیماری‌ها به طور فزاینده‌ای به عنوان یک گروه مرتبط و نه سندرم‌های مجزا شناخته شدند، دیدگاهی یکپارچه که در بررسی‌هایی مانند Eggermann و همکاران (۲۰۱۵) تثبیت شد.

Key figures

• Thomas Eggermann
• Eamonn R. Maher
• Irène Netchine
• Deborah J. G. Mackay

Seminal works

• eggermann-2015
• peters-2014
• reik-walter-2001

Frequently asked questions

چه چیزی اختلالات مختلف حک‌گذاری ژنی را متحد می‌کند؟

همه آنها از اختلال در ژن‌های حک‌گذاری شده ناشی می‌شوند که به طور معمول فقط از یک آلل والد بیان می‌شوند. هر تغییر مولکولی خاصی که باشد، نتیجه مشترک آن عدم تعادل در دوز ژن‌های بیان‌شده مادری در مقابل پدری است.

چگونه یک منطقه کروموزومی می‌تواند دو سندرم متضاد ایجاد کند؟

مناطق حک‌گذاری شده حاوی ژن‌هایی با اثرات متضاد هستند که از آلل‌های والد مختلف بیان می‌شوند. یک تغییر مولکولی که فعالیت یک مجموعه والد را افزایش می‌دهد، یک فنوتیپ ایجاد می‌کند، در حالی که تغییر متقابل، یک فنوتیپ آینه‌ای ایجاد می‌کند، بنابراین یک منطقه می‌تواند زیربنای دو اختلال متمایز باشد.