غیرفعالسازی کروموزوم X و حکگذاری ژنومی
غیرفعالسازی کروموزوم X و حکگذاری ژنومی دو پدیده اپیژنتیکی هستند که تفاوتهای پایدار و ارثی در بیان ژن ایجاد میکنند، بدون اینکه توالی DNA را تغییر دهند. در پستانداران ماده، یکی از دو کروموزوم X از نظر رونویسی خاموش میشود تا دوز ژنهای وابسته به X بین دو جنس برابر شود؛ در حکگذاری ژنومی، زیرمجموعهای از ژنهای اتوزومی تنها از یک آلل والدینی و بر اساس منشأ والدینی آن بیان میشوند. این حوزه به این اشکال وابسته به والد و کروموزوم از بیان تکآللی و اختلالاتی که در صورت بروز مشکل در آنها ایجاد میشوند، میپردازد.
Definition
غیرفعالسازی کروموزوم X، خاموشسازی تکوینی یکی از کروموزومهای X در سلولهای پستانداران ماده برای دستیابی به جبران دوز است، در حالی که حکگذاری ژنومی، نشانهگذاری اپیژنتیکی ژنهای خاصی است به طوری که آنها تنها از آلل به ارث رسیده از مادر یا تنها از آلل به ارث رسیده از پدر بیان میشوند.
Scope
این حوزه منطق جبران دوز پستانداران از طریق غیرفعالسازی X، ماشینآلات RNA غیرکدکننده و کروماتین که کروموزوم X غیرفعال را ایجاد و حفظ میکنند، ایجاد حکگذاریهای منشأ والدینی در جایگاههای حکگذاریشده، پیامدهای فنوتیپی اثرات منشأ والدینی، و گروه بالینی اختلالات حکگذاری را پوشش میدهد. این حوزه به عنوان یک نقشه مرجع و آموزشی از مکانیسمها و مفاهیم تدوین شده است، نه به عنوان راهنمای تشخیصی یا درمانی.
Sub-topics
Core questions
- پستانداران چگونه دوز ژنهای وابسته به X را بین افراد XX و XY برابر میکنند؟
- چه سیگنالهای مولکولی کروموزوم X غیرفعال را انتخاب، خاموش و حفظ میکنند؟
- حکگذاریهای منشأ والدینی چگونه در رده زایشی ایجاد و در رویان خوانده میشوند؟
- از نظر بالینی چه اتفاقی میافتد وقتی غیرفعالسازی X یا حکگذاری مختل میشود؟
Key concepts
- جبران دوز
- غیرفعالسازی تصادفی در مقابل حکگذاریشده X
- موزاییسم عملکردی (لیونیزاسیون)
- بیان تکآللی، منشأ والدینی
- مناطق متیلهشده افتراقی (مناطق کنترل حکگذاری)
- بازبرنامهریزی رده زایشی حکگذاریها
- دیسومی تکوالدینی و اپیموتاسیون
Key theories
- فرضیه لیون (غیرفعالسازی X)
- مری لیون پیشنهاد کرد که در پستانداران ماده، یکی از کروموزومهای X به صورت تصادفی و پایدار در اوایل تکوین غیرفعال میشود، به طوری که هر سلول ژنها را تنها از یک X بیان میکند و مادهها موزاییکهای عملکردی از دو جمعیت سلولی هستند.
- نظریه تعارض والدینی (خویشاوندی) حکگذاری
- حکگذاری ژنومی به عنوان نتیجه یک کشمکش تکاملی بین آللهای به ارث رسیده از مادر و پدر بر سر تخصیص منابع به فرزندان تفسیر میشود، که میتواند توضیح دهد چرا ژنهای بیانشده از پدر اغلب رشد را ترویج میکنند و ژنهای بیانشده از مادر اغلب رشد را مهار میکنند.
Mechanisms
هر دو پدیده به حالتهای اپیژنتیکی پایدار که بر روی DNA بدون تغییر قرار گرفتهاند، وابسته هستند. در غیرفعالسازی X، RNA بلند غیرکدکننده XIST از کروموزوم X غیرفعال آینده تنظیم مثبت میشود، آن کروموزوم را به صورت سیس میپوشاند و کمپلکسهای تغییردهنده کروماتین را جذب میکند که نشانگرهای هیستونی سرکوبکننده و متیلاسیون DNA را ایجاد میکنند و کروموزوم را به یک جسم بار هتروکروماتینی و عمدتاً خاموش تبدیل میکنند که به طور وفادار از طریق تقسیم سلولی تکثیر میشود. در حکگذاری، نشانگرهای متیلاسیون در رده زایشی نر یا ماده در مناطق کنترل حکگذاری ایجاد میشوند و از بازبرنامهریزی سراسری ژنوم در اوایل رویانزایی جان سالم به در میبرند؛ این مناطق متیلهشده افتراقی سپس بیان آلل-خاص ژنهای نزدیک را برای تمام عمر فرد هدایت میکنند. بنابراین هر دو سیستم از متیلاسیون DNA، تغییر هیستون و RNA غیرکدکننده برای ایجاد حافظهای از منشأ کروموزومی یا والدینی استفاده میکنند.
Clinical relevance
اختلالات این سیستمها زیربنای گروه شناختهشدهای از بیماریهای انسانی هستند: غیرفعالسازی X کج یا ناقص، بیان بیماریهای وابسته به X را در زنان تعدیل میکند، و از دست دادن، افزایش یا تنظیم نادرست حکگذاریها، اختلالات حکگذاری را با ویژگیهای رشد و تکامل عصبی مشخص ایجاد میکند. این حوزه مکانیسمهایی را توضیح میدهد که وضعیت اپیژنتیکی را به فنوتیپ مرتبط میکنند و از خوانش انتقادی ادبیات ژنتیک حمایت میکند؛ این حوزه توصیفی است و مبنایی برای تشخیص یا مدیریت فردی نیست.
Epidemiology
غیرفعالسازی تصادفی X هر پستاندار ماده را به یک موزاییک سلولی تبدیل میکند، که یک ویژگی تقریباً جهانی از زیستشناسی زنانه است تا یک بیماری. ژنهای حکگذاریشده اقلیت کوچکی از ژنوم را تشکیل میدهند (در حدود چند صد ژن)، اما اختلالات حکگذاری که ایجاد میکنند، به صورت فردی بیماریهای مادرزادی نادری هستند که به طور جمعی به اختلالات رشد و تکامل عصبی کمک میکنند.
History
این حوزه در سال 1961 زمانی آغاز شد که مری لیون غیرفعالسازی تک-X را برای توضیح موزاییسم رنگ پوشش و جبران دوز در موشها پیشنهاد کرد. حکگذاری ژنومی در دهه 1980 از طریق آزمایشهای پیوند هسته و هدفگیری ژن نشان داده شد که نشان میداد ژنومهای مادری و پدری از نظر عملکردی معادل نیستند، و عصر مولکولی در دهه 1990 با کشف XIST و نشانگرهای متیلاسیون که آللهای والدینی را متمایز میکنند، فرا رسید. کارهای بعدی RNA غیرکدکننده، کروماتین و معماری کروموزوم را در یک تصویر یکپارچه از بیان تکآللی اپیژنتیکی ادغام کرد.
Key figures
- Mary F. Lyon
- Edith Heard
- Wolf Reik
- Azim Surani
- Carmen Sapienza
Related topics
Seminal works
- lyon-1961
- reik-walter-2001
- galupa-heard-2018
- peters-2014
Frequently asked questions
- غیرفعالسازی X و حکگذاری ژنومی چه ارتباطی با هم دارند؟
- هر دو مکانیسمهای اپیژنتیکی هستند که یک نسخه از یک ژن یا کروموزوم را بدون تغییر توالی DNA خاموش میکنند. غیرفعالسازی X یک کروموزوم X کامل را برای جبران دوز خاموش میکند، در حالی که حکگذاری آللهای اتوزومی خاص را بر اساس اینکه از کدام والد به ارث رسیدهاند، خاموش میکند؛ هر دو به متیلاسیون DNA، نشانگرهای هیستونی و RNA غیرکدکننده متکی هستند.
- چرا این مکانیسمها در پزشکی مهم هستند؟
- هنگامی که غیرفعالسازی X کج میشود یا حکگذاریها از بین میروند یا به اشتباه تنظیم میشوند، تغییرات حاصل در دوز ژن میتواند باعث بیماری شود یا آن را تغییر دهد، از جمله گروه مشخصی از اختلالات حکگذاری. درک این مکانیسمها روشن میکند که چرا برخی از بیماریها به منشأ والدینی یک جهش یا تغییر کروموزومی وابسته هستند.