ژنتیک جمعیت انگل و مقاومت دارویی
جمعیتهای انگل دارای تنوع ژنتیکی هستند که انتخاب طبیعی بر آن عمل میکند و داروهای ضد انگل از قویترین فشارهای انتخابی هستند که با آن روبرو میشوند. مقاومت زمانی ایجاد میشود که گونههای مقاوم نادر از درمان جان سالم به در میبرند و گسترش مییابند، فرآیندی که توسط نحوه تولید مثل، نوترکیبی و مهاجرت انگلها شکل میگیرد. درک این ژنتیک جمعیت توضیح میدهد که چرا مقاومت پدیدار میشود، ابتدا کجا ظاهر میشود و با چه سرعتی منتشر میشود.
Definition
ژنتیک جمعیت انگل مطالعه تنوع ژنتیکی و تغییر آن در داخل و بین جمعیتهای انگل است؛ مقاومت دارویی کاهش ارثی حساسیت انگل به یک دارو است که تحت فشار درمان، توسط انتخاب مورد حمایت قرار میگیرد و میتواند گسترش یابد.
Scope
این موضوع ساختار ژنتیکی جمعیتهای انگل، مکانیسمهایی که از طریق آنها انتخاب و جریان ژنی باعث ظهور و گسترش مقاومت دارویی میشوند، و استفاده از نشانگرهای مولکولی برای ردیابی آن را پوشش میدهد. این مطلب عمدتاً بر انگل مالاریا به عنوان بهترین نمونه مورد مطالعه تکیه دارد؛ این یک ماده مرجع در مورد فرآیندهای تکاملی و جمعیتی است و راهنمایی در مورد انتخاب دارو یا دوز ارائه نمیدهد.
Core questions
- تنوع ژنتیکی چگونه در داخل و بین جمعیتهای انگل سازماندهی میشود؟
- فشار دارویی چگونه گونههای مقاوم را انتخاب میکند؟
- چه عواملی سرعت ظهور و گسترش جغرافیایی مقاومت را تعیین میکنند؟
- چگونه میتوان از نشانگرهای مولکولی برای تشخیص و نظارت بر مقاومت استفاده کرد؟
Key concepts
- تنوع ژنتیکی و پلیمورفیسم
- انتخاب جهتدار تحت فشار دارو
- نوترکیبی و آمیزش بیرونی
- جریان ژنی و مهاجرت سویههای مقاوم
- نشانگرهای مولکولی مقاومت
- تعدد عفونت
- منشأ و گسترش مقاومت
Key theories
- انتخاب تحت فشار دارو
- درمان دارویی انتخاب جهتدار قوی را اعمال میکند: انگلهای حامل گونههای مقاوم زنده میمانند و تولید مثل میکنند در حالی که انگلهای حساس از بین میروند، بنابراین فراوانی مقاومت در هر کجا که دارو به طور گسترده استفاده شود افزایش مییابد.
Mechanisms
مقاومت به عنوان یک جهش یا تکثیر ژنی آغاز میشود که اثر دارو را بر انگل کاهش میدهد. هنگامی که دارو به طور گسترده استفاده میشود، انگلهای حساس از بین میروند و گونه مقاوم نادر مزیت بقا پیدا میکند و فراوانی آن در چرخههای انتقال متوالی افزایش مییابد. در انگلهای دارای نوترکیبی جنسی مانند پلاسمودیوم، آمیزش بیرونی در مرحله پشه میتواند آللهای مقاومت را از هم جدا یا ترکیب کند، در حالی که مهاجرت میزبانها و ناقلان آلوده، دودمانهای مقاوم را بین مناطق گسترش میدهد. ساختار ژنتیکی جمعیت، از جمله اینکه چند بار ژنوتیپهای مختلف انگل یک میزبان را به طور همزمان آلوده میکنند، بر سرعت بروز و انتخاب مقاومت تأثیر میگذارد. نشانگرهای مولکولی مرتبط با مقاومت امکان ردیابی این فرآیندها را در فضا و زمان فراهم میکنند.
Clinical relevance
تکامل مقاومت، سودمندی داروهای ضد انگل را از بین میبرد و سیاستهای درمانی را در سطح جمعیت تغییر میدهد، به همین دلیل نظارت بر نشانگرهای مقاومت نشان میدهد که کدام داروها در یک منطقه مؤثر باقی میمانند. این مدخل فرآیندهای تکاملی و اپیدمیولوژیک را توصیف میکند و مبنایی برای انتخاب درمان برای یک بیمار خاص نیست.
Epidemiology
مقاومت به داروهای ضد مالاریای متوالی بارها در آسیای جنوب شرقی پدیدار شده و به جاهای دیگر گسترش یافته است؛ مقاومت به داروهای قبلی مانند کلروکین گسترده شد و کاهش حساسیت به آرتمیزینینها در منطقه گریت مکونگ مستند شد و نشان داده شد که در سراسر منطقه گسترش مییابد. این الگوها نشان میدهند که چگونه انتخاب و جریان ژنی تاریخچه جغرافیایی مقاومت را شکل میدهند.
History
اساس ژنتیکی مقاومت ضد مالاریا در اواخر قرن بیستم با گسترش جهانی مقاومت به کلروکین روشن شد و علاقه به ژنتیک جمعیت پلاسمودیوم را برانگیخت. سنتز مککینون و مارش در سال ۲۰۱۰ تکامل انگل را به عنوان یک چشمانداز انتخابی چارچوببندی کرد، و مستندسازی مقاومت به آرتمیزینین از سال ۲۰۰۹ به بعد، و به دنبال آن شواهدی از گسترش آن، توجه را به چگونگی منشأ و انتشار مقاومت دوباره جلب کرد.
Debates
- آیا مقاومت یک بار ایجاد میشود و گسترش مییابد، یا بارها و به طور مستقل؟
- برای برخی از داروهای ضد مالاریا، به نظر میرسد مقاومت از منشأهای محدود گسترش یافته است، در حالی که برای برخی دیگر ظهور مستقل محتمل است؛ تمایز بین گسترش از یک منشأ واحد و منشأهای مستقل متعدد برای درک و مهار مقاومت اساسی است.
Key figures
- Margaret Mackinnon
- Kevin Marsh
- Arjen Dondorp
- Steven Meshnick
- François Nosten
Related topics
Seminal works
- mackinnon-marsh-2010
- dondorp-2009
- wongsrichanalai-2002
Frequently asked questions
- چرا مقاومت دارویی اغلب در انگلها ظاهر میشود؟
- داروهای ضد انگل انتخاب قوی را اعمال میکنند، بنابراین هر گونه واریانت ارثی که از درمان جان سالم به در ببرد، مزیت تولید مثلی بزرگی کسب میکند و فراوانی آن افزایش مییابد؛ جمعیتهای بزرگ انگل و استفاده مکرر از دارو احتمال بروز و گسترش چنین واریانتهایی را افزایش میدهد.
- گسترش مقاومت چگونه ردیابی میشود؟
- نشانگرهای مولکولی مرتبط با کاهش حساسیت دارویی در جمعیتها و مناطق مورد بررسی قرار میگیرند و به محققان امکان میدهند دودمانهای مقاوم را شناسایی کرده و گسترش جغرافیایی آنها را در طول زمان دنبال کنند.