مهارکننده‌های فسفودی‌استراز

مهارکننده‌های فسفودی‌استراز داروهایی هستند که آنزیم‌های تجزیه‌کننده نوکلئوتیدهای حلقوی را مهار می‌کنند و باعث افزایش cAMP یا cGMP درون‌سلولی می‌شوند. در زمینه قلب و عروق، اعضای اینوتروپیک، مهارکننده‌های فسفودی‌استراز-۳ مانند میلرینون هستند که انقباض‌پذیری قلب را افزایش داده و رگ‌های خونی را گشاد می‌کنند — که به آن‌ها «اینوگشادکننده» (inodilators) گفته می‌شود — بدون اینکه مستقیماً بر روی گیرنده‌های آدرنرژیک عمل کنند.

Definition

مهارکننده‌های فسفودی‌استراز عواملی هستند که یک یا چند ایزوفرم از آنزیم‌های فسفودی‌استراز را مهار می‌کنند که cAMP و cGMP حلقوی را هیدرولیز می‌کنند؛ اینوتروپ‌های قلبی در این دسته، مهارکننده‌های انتخابی فسفودی‌استراز-۳ هستند که cAMP را در کاردیومیوسیت‌ها و عضلات صاف عروقی افزایش می‌دهند.

Scope

این موضوع به خانواده آنزیم فسفودی‌استراز به عنوان یک هدف دارویی می‌پردازد، با تأکید بر مهارکننده‌های PDE3 که به عنوان اینوتروپ‌های مثبت در فارماکولوژی قلب و عروق استفاده می‌شوند. این موضوع آن‌ها را از نظر مکانیکی در برابر کاتکول‌آمین‌ها قرار می‌دهد و به ابرخانواده گسترده‌تر فسفودی‌استراز اشاره می‌کند. این یک مدخل مرجع فارماکولوژی است و هیچ توصیه دوز یا درمان فردی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• چگونه مهار فسفودی‌استراز-۳ به طور همزمان اینوتروپی مثبت و گشادشدگی عروق را ایجاد می‌کند؟
• چرا این مکانیسم مستقل از گیرنده آدرنرژیک توصیف می‌شود، و چه مزیتی در قلب نارس حساسیت‌زدایی شده دارد؟
• چرا مهارکننده‌های فسفودی‌استراز اینوتروپیک همودینامیک را بهبود بخشیدند اما نتوانستند بقا را بهبود بخشند و در برخی کارآزمایی‌ها آن را بدتر کردند؟

Key concepts

• ابرخانواده آنزیم فسفودی‌استراز و انتخاب‌پذیری ایزوفرم
• cAMP و cGMP به عنوان پیام‌رسان‌های ثانویه
• مهار PDE3 و افزایش cAMP کاردیومیوسیت
• اثر اینوگشادکننده (اینوتروپی و گشادشدگی عروق ترکیبی)
• اینوتروپی مستقل از گیرنده آدرنرژیک
• خطر آریتمی ناشی از افزایش cAMP

Mechanisms

فسفودی‌استرازها نوکلئوتیدهای حلقوی cAMP و cGMP را هیدرولیز کرده و سیگنال‌دهی آن‌ها را خاتمه می‌دهند. مهار فسفودی‌استراز-۳، ایزوفرمی که در بافت قلبی و عروقی برجسته است، از تجزیه cAMP جلوگیری می‌کند. در کاردیومیوسیت، افزایش حاصل از cAMP، فعالیت پروتئین کیناز A، ورود کلسیم و نیروی انقباضی را افزایش می‌دهد، که اثرات پایین‌دستی تحریک بتا-آدرنرژیک را منعکس می‌کند اما گیرنده را دور می‌زند — به همین دلیل این داروها حتی زمانی که گیرنده‌های بتا حساسیت‌زدایی شده‌اند، می‌توانند عمل کنند. در عضلات صاف عروقی، همین افزایش cAMP باعث آرامش و گشادشدگی عروق می‌شود و مشخصات ترکیبی «اینوگشادکننده» را ایجاد می‌کند. از آنجا که اینوتروپی به افزایش cAMP و کلسیم درون‌سلولی بستگی دارد، مسئولیت کاتکول‌آمین‌ها را در افزایش نیاز به اکسیژن و آریتمی به اشتراک می‌گذارد.

Clinical relevance

مهارکننده‌های PDE3 نشان می‌دهند که چگونه یک مکانیسم پس از گیرنده می‌تواند اینوتروپی آدرنرژیک را بازتولید کند، و تاریخچه آزمایش‌های آن‌ها نمونه‌ای استاندارد در ارزیابی شواهد از شکاف بین پیامدهای همودینامیک و بقا است. این دسته در اینجا برای توضیح مکانیسم و ساختار شواهد آن مورد بحث قرار می‌گیرد، نه برای هدایت مراقبت فردی، و هیچ دوزی ارائه نمی‌شود.

Evidence & guidelines

کارآزمایی PROMISE (پاکر و همکاران، ۱۹۹۱) نشان داد که میلرینون خوراکی مرگ و میر را در نارسایی شدید مزمن قلبی افزایش می‌دهد، و کارآزمایی OPTIME-CHF (کافی و همکاران، ۲۰۰۲) هیچ سودی از میلرینون وریدی کوتاه‌مدت در تشدیدهای حاد پیدا نکرد. راهنمایی‌های معاصر نارسایی قلبی، از جمله دستورالعمل‌های ESC 2021، بر این اساس نقش محدودی را به اینوتروپ‌ها اختصاص می‌دهند. این منابع فقط برای جهت‌گیری ذکر شده‌اند.

History

آنزیم‌های فسفودی‌استراز به عنوان فعالیت‌های تجزیه‌کننده نوکلئوتیدهای حلقوی در اواسط قرن بیستم شناسایی شدند، و اینوتروپ‌های بی‌پیریدین (آمرینون و میلرینون) در اواخر دهه ۱۹۷۰ و ۱۹۸۰ به عنوان عواملی که می‌توانند cAMP قلبی را بدون تحریک گیرنده بتا افزایش دهند، توسعه یافتند. شور و شوق اولیه برای اثرات همودینامیک آن‌ها زمانی تعدیل شد که کارآزمایی‌های کنترل‌شده هیچ سودی در بقا نشان ندادند و برای درمان مزمن خوراکی، مرگ و میر را افزایش دادند، که نقش آن‌ها را بازتعریف کرد و درس گسترده‌تری را در مورد اینوتروپ‌های مثبت در نارسایی قلبی تقویت کرد.

Debates

مهارکننده‌های PDE3 چه نقشی، اگر داشته باشند، باید در نارسایی قلبی ایفا کنند؟

سود همودینامیک آن‌ها با پیامدهای بقای خنثی تا مضر در کارآزمایی‌های اصلی جبران می‌شود، بنابراین استفاده از آن‌ها معمولاً به زمینه‌های کوتاه‌مدت یا پل‌زنی محدود می‌شود؛ تعادل سود و زیان همچنان مورد بحث است و در اینجا فقط به عنوان یک سؤال ارزیابی شواهد ارائه می‌شود.

Seminal works

• packer-1991
• cuffe-2002

Frequently asked questions

چرا مهارکننده‌های PDE3 را اینوگشادکننده می‌نامند؟

مهار فسفودی‌استراز-۳ باعث افزایش cAMP هم در عضله قلب و هم در عضله صاف عروقی می‌شود. در قلب این باعث افزایش نیروی انقباضی (اینوتروپی) می‌شود، و در عروق باعث آرامش (گشادشدگی) می‌شود، بنابراین یک داروی واحد هر دو اثر را به طور همزمان تولید می‌کند.

مهارکننده‌های PDE3 چه تفاوتی با کاتکول‌آمین‌ها دارند؟

هر دو cAMP کاردیومیوسیت را افزایش می‌دهند، اما کاتکول‌آمین‌ها این کار را با تحریک گیرنده‌های بتا-آدرنرژیک انجام می‌دهند، در حالی که مهارکننده‌های PDE3 تجزیه cAMP را در پایین‌دست گیرنده مسدود می‌کنند. این به مهارکننده‌های PDE3 اجازه می‌دهد حتی زمانی که گیرنده‌های بتا حساسیت‌زدایی شده‌اند، مانند نارسایی مزمن قلبی، عمل کنند.