متاستاز

متاستاز به معنای گسترش سلول‌های بدخیم از یک تومور اولیه به یک محل دوردست و غیرمجاور است، جایی که آن‌ها یک رشد ثانویه را ایجاد می‌کنند. این ویژگی بارزترین تعریف بدخیمی و دلیل اصلی تهدیدکننده زندگی بودن سرطان است. متاستاز از طریق یک توالی مراحل پیش می‌رود — تهاجم موضعی، ورود به عروق، بقا در گردش خون، توقف و خروج در یک محل دوردست، و کلونیزاسیون — که اغلب آبشار تهاجم-متاستاز نامیده می‌شود.

Definition

متاستاز عبارت است از انتشار سلول‌های تومور بدخیم از یک محل اولیه به یک محل دوردست ناپیوسته، جایی که آن‌ها زنده مانده و رشد می‌کنند تا یک تومور ثانویه را تشکیل دهند.

Scope

این مدخل به تعریف متاستاز، مراحل آبشار تهاجم-متاستاز، مسیرهای گسترش (لنفاوی، خونی، و ترانس‌سلومی)، مفهوم بذر و خاک در تروپیسم اندام، و برنامه‌های سلولی دخیل در انتشار و کلونیزاسیون می‌پردازد. این مدخل متاستاز را به عنوان یک موضوع یکپارچه در زیست‌شناسی تومور مورد بررسی قرار می‌دهد؛ مفهوم گسترده‌تر بدخیمی در یک مدخل مرتبط توسعه یافته است.

Core questions

• یک سلول برای متاستاز باید چه توالی مراحلی را تکمیل کند؟
• تومورها از چه مسیرهایی گسترش می‌یابند؟
• چرا برخی تومورها به طور ترجیحی اندام‌های خاصی را کلونیزه می‌کنند؟
• چرا متاستاز در سطح سلولی یک فرآیند ناکارآمد است؟
• کدام برنامه‌های سلولی تهاجم و کلونیزاسیون را تسهیل می‌کنند؟

Key concepts

• آبشار تهاجم-متاستاز
• درون‌رگی (Intravasation) و برون‌رگی (extravasation)
• گسترش لنفاوی، خونی و ترانس‌سلومی
• تروپیسم اندامی بذر و خاک
• ناکارآمدی متاستاتیک
• انتقال اپیتلیال-مزانشیمی (EMT)
• کلونیزاسیون و خفتگی

Key theories

فرضیه بذر و خاک

پیجت مشاهده کرد که توزیع تومورهای ثانویه غیرتصادفی است و پیشنهاد داد که سلول‌های توموری متاستازدهنده ('بذر') تنها در جایی رشد می‌کنند که ریزمحیط محلی ('خاک') مساعد باشد، که الگوهای اندام‌خاص گسترش متاستاتیک را توضیح می‌دهد.

آبشار تهاجم-متاستاز

متاستاز به عنوان یک آبشار چندمرحله‌ای — تهاجم موضعی، درون‌رگی، بقا در گردش خون، توقف و برون‌رگی، و کلونیزاسیون در محل دوردست — تعریف می‌شود که هر مرحله یک مانع انتخابی است که تعداد کمی از سلول‌های منتشر شده از آن جان سالم به در می‌برند.

Mechanisms

متاستاز نیازمند این است که یک سلول مجموعه‌ای از مراحل متوالی و ناکارآمد را تکمیل کند. سلول‌ها ابتدا به صورت موضعی تهاجم می‌کنند، غشای پایه را شکسته و به استروما نفوذ می‌کنند، که اغلب با از دست دادن جزئی ویژگی‌های اپیتلیالی و کسب تحرک از طریق انتقال اپیتلیال-مزانشیمی (epithelial-mesenchymal transition) تسهیل می‌شود. سپس آن‌ها وارد عروق لنفاوی یا خونی می‌شوند (درون‌رگی یا intravasation)، با وجود تنش برشی و حمله ایمنی در گردش خون زنده می‌مانند، در یک بستر مویرگی دوردست متوقف می‌شوند، از رگ خارج می‌شوند (برون‌رگی یا extravasation)، و در نهایت در محل جدید کلونیزه می‌شوند. کلونیزاسیون مرحله محدودکننده سرعت است: بیشتر سلول‌های منتشر شده می‌میرند یا در حالت خفته باقی می‌مانند، و تنها اقلیتی با ریزمحیط خارجی سازگار شده و رشد می‌کنند. توزیع غیرتصادفی متاستازها در اندام‌ها هم الگوهای مکانیکی تخلیه گردش خون و هم سازگاری بذر و خاک بین سلول‌های تومور و بافت دریافت‌کننده را منعکس می‌کند. تومورها همچنین از طریق کاشت مستقیم حفره‌های بدن (گسترش ترانس‌سلومی) نیز منتشر می‌شوند.

Clinical relevance

متاستاز عامل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان و یک عنصر مرکزی در مرحله‌بندی تومور است، زیرا وجود گسترش دوردست پیشرفته‌ترین مرحله را در سیستم‌هایی مانند چارچوب TNM AJCC تعریف می‌کند. درک آبشار و مفهوم بذر و خاک، نحوه تفسیر الگوهای گسترش را شکل می‌دهد. این مدخل یک جهت‌گیری مرجع به زیست‌شناسی متاستاز است و معیارهای تشخیصی یا راهنمایی درمانی برای هیچ فردی ارائه نمی‌دهد.

Epidemiology

بیماری متاستاتیک، به جای تومور اولیه، مسئول اکثریت مرگ و میر ناشی از سرطان‌های جامد است. فراوانی و الگوی اندامی متاستاز بر اساس نوع تومور متفاوت است؛ برخی سرطان‌ها تروپیسم‌های مشخصی را نشان می‌دهند، مانند تمایل برخی تومورها به گسترش به استخوان، کبد، ریه یا مغز.

Evidence & guidelines

وجود و میزان متاستاز دوردست (رده M) یک جزء تعیین‌کننده از سیستم مرحله‌بندی TNM AJCC/UICC است. درک مکانیکی در بررسی‌های گسترده‌ای از آبشار تهاجم-متاستاز و برنامه‌های سلولی آن سنتز شده است. این منابع به جای پروتکل‌های بالینی تجویزی، زیست‌شناسی و قراردادهای مرحله‌بندی را توصیف می‌کنند.

History

تحلیل استفان پیجت در سال ۱۸۸۹ در مورد توزیع متاستازهای سرطان پستان، فرضیه بذر و خاک را معرفی کرد و پیشنهاد داد که کلونیزاسیون متاستاتیک به سازگاری بین سلول تومور و بافت میزبان بستگی دارد و نه فقط به شانس. این ایده بعدها با مدل‌های مکانیکی که بر تخلیه گردش خون تأکید داشتند، تکمیل شد. کارهای تجربی مدرن متاستاز را به عنوان یک آبشار گام به گام با کارایی پایین بازتعریف کردند و برنامه‌های سلولی — به ویژه انتقال اپیتلیال-مزانشیمی — را شناسایی کردند که انتشار را تسهیل می‌کنند و چارچوبی را تثبیت کردند که بینش پیجت را با زیست‌شناسی سلولی معاصر یکپارچه می‌کند.

Debates

سازگاری بذر و خاک در مقابل به دام افتادن مکانیکی در تروپیسم اندام

الگوهای اندام‌خاص متاستاز هم به آناتومی تخلیه وریدی و لنفاوی (توقف مکانیکی در اولین بستر مویرگی) و هم به سازگاری بذر و خاک پیجت بین سلول‌های تومور و ریزمحیط میزبان نسبت داده شده است؛ دیدگاه‌های معاصر بر این باورند که هر دو عامل نقش دارند، با وزن نسبی آن‌ها که بر اساس نوع تومور متفاوت است.

Key figures

• Stephen Paget
• Joan Massagué
• Robert Weinberg
• Ann Chambers

Seminal works

• paget-1889
• chambers-2002
• gupta-2006

Frequently asked questions

چرا متاستاز یک فرآیند ناکارآمد تلقی می‌شود؟

اگرچه تعداد زیادی از سلول‌ها ممکن است یک تومور اولیه را ترک کرده و وارد گردش خون شوند، تنها بخش بسیار کوچکی از آن‌ها از عبور جان سالم به در می‌برند، در یک محل دوردست خارج می‌شوند و با موفقیت در آنجا رشد می‌کنند. بیشتر سلول‌های منتشر شده می‌میرند یا در حالت خفته باقی می‌مانند، و کلونیزاسیون اصلی‌ترین گلوگاه است.

فرضیه بذر و خاک چیست؟

این فرضیه که توسط استفان پیجت در سال ۱۸۸۹ پیشنهاد شد، بیان می‌کند که سلول‌های توموری متاستازدهنده ('بذر') تنها در جایی تومورهای ثانویه را تشکیل می‌دهند که محیط بافت محلی ('خاک') مساعد باشد، که به توضیح این موضوع کمک می‌کند که چرا سرطان‌های مختلف تمایل دارند به اندام‌های خاصی گسترش یابند و نه به صورت تصادفی.